小柴胡汤对肺癌晚期患者生命质量、免疫能力及炎性反应效应的影响

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　　摘要 目的：分析小柴胡湯辅助化疗对肺癌晚期患者生命质量、免疫功能、炎性反应效应及化疗不良反应及临床预后的影响，为制定提升肺癌晚期患者生命质量方案提供参考。方法：选取2015年1月至2018年1月郑州大学附属肿瘤医院收治的非小细胞肺癌晚期全身化疗患者50例作为研究对象，按照入组顺序编号，以单双号分组，单号为对照组，双号为观察组，每组25例。2组患者均行GP化疗方案（吉西他滨+顺铂及抗药物不良反应的药物：昂丹司琼+胃复安+地塞米松+速尿+维生素C等）。观察组患者在上述治疗基础上，分别于化疗前、化疗过程中予以小柴胡汤化裁辨治至化疗结束。2组均以3周为1个疗程，连续治疗2个疗程。比较2组患者治疗前、肿瘤患者生命质量评分（KPS）及生命质量改善效果，以及免疫功能指标（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+），血清炎性反应指标（IL-6、IL-10、IL-13、S100A8、S100A9）的变化，收集患者治疗期间不良反应，评价2组患者临床疗效。结果：1）完成治疗后，观察组患者临床预后总有效率明显高于对照组（P<0.05）;2）完成治疗后，观察组患者KPS评分较治疗前明显提升，且明显高于对照组（P<0.05），对照组与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05），观察组患者生命质量改善率明显高于对照组（均P<0.05）下降率明显低于对照组（均P<0.05）。3）2组患者完成治疗后血清炎性反应因子IL-6、IL-10、IL-13、S100A8、S100A9较治疗前降低（均P<0.05），且观察组明显低于对照组（均P<0.05）。4）观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前明显升高（均P<0.05），CD8+较治疗前明显下降（P<0.05）;对照组治疗前后上述指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。5）治疗过程中，对照组不良反应率明显高于观察组（P<0.05）。结论：小柴胡汤可有效降低肺癌晚期患者炎性反应效应，提升免疫功能，提高临床疗效及患者生命质量，并有效降低全身化疗后患者的不良反应，是全身化疗肺癌晚期患者的有效辅助治疗措施，具有较好的临床价值。
　　关键词 肺癌晚期;小柴胡汤;加减辨治;炎性反应状态;免疫功能;生命质量;疗效;不良反应
　　Effects of Xiaochaihu Decoction on Life Quality，Immunity and Inflammatory Effect in Patients with Advanced Lung Cancer
　　Jiang Qingfeng1，Ma Dongyang2，Cheng Jinhua1，Xing Wenqun1
　　（1 Thoracic Surgery Department，Henan Cancer Hospital，Zhengzhou 450003，China; 2 Internal Integrated Medicine Department，Henan Cancer Hospital，Zhengzhou 450003，China）
　　Abstract Objective：To analyze the effects of adjuvant chemotherapy with Xiaochaihu Decoction on life quality，immunity，inflammatory effect and toxic and adverse effects of chemotherapy in patients with advanced lung cancer and its clinical prognosis，and to provide reference for the making of plans for the improvement of life quality of advanced lung cancer patients.Methods：A total of 50 patients with advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）receiving systemic chemotherapy in Henan Cancer Hospital from January 2015 to January 2018 were included in this study.They were numbered according to the inclusion order and divided into two groups：patients with odd numbers went to the control group and those with even numbers were in the observation group，with 25 cases in both groups.Both groups were treated with GP chemotherapy（gemcitabine+cisplatin and antitoxic drugs：ondansetron+metoclopramide+dexamethasone+furosemide+vitamin C）for three weeks per course and two consecutive courses.On the basis of the above treatment，the patients in the observation group were additionally treated with modified Xiaochaihu Decoction according to individual pattern before and during the course of chemotherapy until the end.Quality of life score（KPS）and the result of life quality improvement，immune function indexes（CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+），serum inflammatory indexes（IL-6，IL-10，IL-13，S100A8，S100A9）of the 2 groups were compared before and after treatment.Toxic and adverse effects were documented and compared between the 2 groups during the treatment.The clinical efficacy was evaluated and compared after the completion of treatment.Results：1）After treatment，the total effective rate of clinical prognosis of the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）;2）After treatment，the KPS score of the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）.The difference of KPS score before and after the treatment of the control group was of no statistical significance（P>0.05）.The improvement rate of quality of life in the observation group was significantly higher than that in the control group，and the decrease rate was significantly lower than that in the control group（P<0.05）.3）The levels of serum inflammatory factors IL-6，IL-10，IL-13，S100A8 and S100A9 were decreased after the treatment，and that of the observation group was significantly lower than the control group（P<0.05）.4）After treatment，the levels of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+ in the observation group were significantly higher than before，and the levels of CD8+ in the 2 groups were both significantly lower than before（P>0.05）; there was no statistically significant difference in the control group before and after treatment（P>0.05）.5）During the treatment，the adverse effect rate of the control group was significantly higher than that of the observation group（P<0.05）.Conclusion：Xiaochaihu Decoction can effectively reduce the inflammatory effect，enhance immune function，improve the clinical efficacy and quality of life of patients with advanced lung cancer，and effectively reduce the toxicity and adverse effects of systemic chemotherapy.It is an effective adjuvant treatment for patients with advanced lung cancer in systemic chemotherapy and has high clinical value. 　　Key Words Advanced lung cancer; Xiaochaihu Decoction; Modified syndrome differentiation and treatment; Inflammatory state; Immune function; Quality of life; Curative effect; Toxic and adverse effects
　　中图分类号：R273文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.04.042
　　肺癌已成为目前世界范围内发病率和致死率最高的恶性肿瘤之一。从40岁开始，肺癌成为高发恶性肿瘤，70岁达到最高峰，70岁后发病率略有下降。40岁以下患者进展到整个肺癌人数的10%。由于肺癌的临床症状与临床常见的呼吸道疾病比较，特异性不明显，常常被误作呼吸道普通疾病治疗，导致肺癌早期确诊的人数较少[1]。肺癌分期和患者身体状况是决定肺癌治疗方案选择的主要参数。目前临床常用的肺癌治疗手段主要有手术治疗、放疗和化疗。对于非小细胞肺癌Ⅰ、Ⅱ期肺癌能耐受手术治疗的患者而言，采用手术治疗治愈的几率最高[2]。对于晚期肺癌患者，全身化疗是最为主要的治疗手段，可明显延长患者的生存时间和生命质量。而化疗在杀灭肿瘤细胞的同时，对正常细胞的伤害导致的一系列不良反应是影响患者耐受化疗提高生存时间和生命质量的重要影响因素[3-4]。近年来中医药作为一种系统综合纠偏治疗体系，在恶性肿瘤的治疗中发挥重要作用，尤其是对于晚期恶性肿瘤患者，在提升免疫功能，减轻化疗不良反应，改善患者生命质量方面疗效明显。小柴胡汤是中医经典名方，临床主要用于治疗少阳证各类疾病，现代药理实验显示其在改善炎性反应状态、提升免疫功能，抑制和杀灭癌细胞方面具有确切的疗效[5-6]。本研究采用小柴胡汤化裁治疗肺癌晚期患者，以期提升患者免疫功能，降低炎性反应状态，降低化疗不良反应，提升患者的生命质量，现将结果报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料 选取2015年1月至2018年1月郑州大学附属肿瘤医院收治的非小细胞肺癌晚期全身化疗患者50例作为研究对象，按照入组顺序编号，以单双号分组，单号为对照组，双号为观察组，每组25例。2组患者性别、年龄、体质量、体质量指数、病程、临床分期比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
　　1.2 诊断标准
　　1.2.1 西医诊断标准 符合《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）[7]中对肺癌的诊断及分期标准：对患者的临床症状、体格、影像学检查、内窥镜检查及病理活检确诊为原发性支气管肺癌，病理分期为Ⅲ、Ⅳ期。
　　1.2.2 中医诊断及分型标准 确诊为晚期肺癌后，由经验丰富的中医师根据“肺积”“痞癖”“咳嗽”“咯血”“胸痛”等中医疾病对标，结合八纲虚实、寒热、表里、阴阳进行中医辨证。结合患者临床表现将晚期肺癌患者分为消瘦和虚损证候。
　　1.3 纳入标准 1）均符合西医非小细胞肺癌Ⅲ、Ⅳ期诊断标准（可测量瘤体体积）和中医“肺积”“痞癖”“咳嗽”“咯血”“胸痛”等诊断标准;2）KPS评分≥50分;3）入组前一个月未采用抗癌药物及相关中药治疗;4）符合全身化疗指征;5）预估生存期≥3个月;6）具有正常的认知功能，能理解医护人员关于相关量表的解释并配合完成量表测评者;7）信任中医药并愿意接受中医药治疗;8）患者了解参加此次研究利弊，愿意配合各项研究工作，签署知情同意书。
　　1.4 排除标准 1）合并有其他恶性肿瘤者;2）有严重消化系统、血液系统、泌尿系统、神经系统等疾病者;3）合并免疫系统缺陷、严重感染性疾病者;4）妊娠期或哺乳期妇女。
　　1.5 脱落与剔除标准 1）受试者因各种原因未完成既定治疗方案者;2）因非治疗原因致疗程未结束患者退出试验、失访或死亡者;3）随访资料不完整者。
　　1.6 治疗方法 所有患者入组后均进行健康宣教，让患者对自身病情有客观、科学的认知，并了解晚期肺癌患者目前的治疗发展及预后情况，了解患者心理状况并给予针对性的心理辅导，尽可能减轻患者心理负担。2组患者均采用非小细胞肺癌一線化疗方案GP化疗方案进行全身化疗。第1～9天：胃复安20 mg、地塞米松5 mg溶解于250 mL生理盐水静脉点注，1次/d，昂丹司琼注射液8 mg溶解于100 mL生理盐水静脉点注，1次/d。第1日、第8日：吉西他宾注射液按照1 250 mg/m2剂量计算后加入100 mL生理盐水溶解静脉点注（60 min内静滴完）;第1日：500 mL生理盐水静滴，按照75 mg/m2剂量计算顺铂加入500 mL生理盐水中静脉点注，呋塞米20 mg静脉推注。第1～3天：维生素C 2 g加入500 mL 5%的葡萄糖注射液中静脉点注，1次/d。1次/3周，为1个疗程，连续治疗2个疗程。观察组在上述治疗基础上，分别于化疗前1周、化疗过程中每日予以小柴胡汤化裁辨治至化疗结束。小柴胡汤组方：柴胡24 g、黄芩9 g、人参9 g、炙甘草9 g、半夏9 g、生姜9 g、大枣4枚。辨证化裁：若心烦不呕去半夏、人参，加瓜蒌实1枚;若烦渴加栝楼根12 g;腹痛者去黄芩加芍药;胁下痞硬去大枣加牡蛎;心悸、小便不利取黄芩，加茯苓;微热不渴者去人参加桂枝;呛咳去人参、大枣、生姜，加五味子、干姜。上述方剂每日1剂，水煎服，早晚温服。随化疗疗程连续治疗2个疗程。
　　1.7 观察指标
　　1.7.1 Karnofsky（KPS）生命质量评分 患者入组后治疗前、完成2个疗程治疗后，由同一名经过培训的医师对所有患者的KPS生命质量进行评价，根据患者临床症状、体征、日常活动状况、生活自理情况、住院指征、存活状况等，评价患者生命质量。KPS满分100分。得分越高，健康状况越好，越能忍受治疗给身体带来的不良反应。根据患者治疗前后的KPS评分评价患者治疗后生命质量的改善情况。治疗后KPS评分-治疗后KPS评分）≥10分为改善，≤-10为下降，<10分为稳定。 　　1.7.2 免疫功能指标检测 患者入组治疗前、完成2个疗程后，采集患者空腹静脉血，离心得上层清液，采用迈瑞BriCyte E6流式细胞分析仪型号：BriCyte，E6检测CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+。试剂盒均购自深圳晶美生物制剂公司。严格按照试剂盒说明书操作。
　　1.7.3 血清炎性反应因子检测 患者入组后治疗前、完成治疗后，采集空腹外周静脉血，采用双抗体夹心-酶联免疫法检测血清IL-6、IL-10、IL-13、S100A8、S100A9。试剂盒购自深圳晶美生物制剂公司、上海继锦化学科技有限公司，严格按照试剂盒说明书操作。
　　1.7.4 不良反应监测收集 治疗过程中按照肿瘤化疗方案规范随访患者血尿常规、肝肾功能，营养状况等。指导患者观察化疗不良反应，结合实验室监测结果，综合评价患者不良反应情况。
　　1.8 疗效判定标准 患者完成2个疗程化疗后的第4周，完善相关检查，由经验丰富的同一名医师，按照WHO制定的《关于肿瘤化疗疗效评价标准》中的标准，根据患者治疗前后瘤体变化情况判断临床疗效。完全缓解（CR）：所有病灶完全消失，至少维持4周;部分缓解（PR）：可测量瘤体体积缩小50%以上，至少维持4周;稳定（SD）：各病灶最大垂径乘积之和缩小不足50%，或增大未超过25%，至少维持4周;进展（PD）：病灶增大超过25%，或出现新病灶。总有效率=CR率+PR率+SD率。
　　1.9 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计数资料用率（%）表示，行χ2检验。计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 2组患者完成治疗4周后临床疗效比较 完成治疗后，观察组患者临床总有效率明显高于对照组（P<0.05）。见表2。
　　2.2 2组患者治疗前后KPS评分及生命质量改善效果比较 治疗后，观察组患者KPS评分较治疗前明显提升，且明显高于对照组患者（P<0.05），而对照组患者与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05），观察组患者生命质量改善率明显高于对照组，下降率明显低于对照组（P<0.05）。见表3。
　　2.3 2组患者治疗前后血清炎性反应因子比较 2组患者完成治疗后血清炎性反应因子IL-6、IL-10、IL-13、S100A8、S100A9较治疗前降低，且观察组明显低于对照组（P<0.05）。见表4。
　　2.4 2组患者治疗前后免疫功能比较 观察组患者完成治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前明显升高，CD8+均较治疗前明显下降（P>0.05），对照组治疗前后上述指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。
　　2.5 2组患者不良反应比较 2组患者治疗过程中，对照组不良反应率明显高于对照组（P<0.05）。见表6。
　　3 讨论
　　目前人类尚無根治恶性肿瘤的有效医疗技术。肺癌作为恶性程度高，发病率高的恶性肿瘤，晚期患者的治疗方案以全身化疗为主。晚期肺癌患者免疫功能受损严重，机体炎性程度高导致患者发生剧烈的胸痛和呼吸困难，体力减弱，严重摧残患者的身心健康[8]。目前恶性肿瘤的治疗基本原则是：具备根治条件者即行根治手术，不符合根治手术者采用放疗、化疗、支持治疗等手段，减轻患者痛苦，提升患者生存之量为基本目的[9]。肺癌晚期患者失去了根治手术治疗的机会，改善减轻患者临床症状，提升患者免疫功能，改善患者体力状况，尽可能抑制癌细胞的扩散和转移，降低化疗不良反应，综合提升患者的生命质量是晚期肺癌患者综合治疗的基本原则[10]。
　　中医学在改善机体整体平衡、提升机体状况方面优势明显。近年来中医药在晚期恶性肿瘤化疗患者增效减毒中取得骄人的成绩。肺癌属“肺积”“痞癖”“咳嗽”“咯血”“胸痛”等中医疾病范畴。大多数古典医籍将其列为奇病。在不同时代不同医家的相关描述中或多或少与现代医学的肺癌临床症状类似[11-12]。如《素问·奇病论》中对息积的描述与肺癌胸痛类似：“病胁下满气上逆……病名曰息积，此不妨于食”。在《灵枢·邪气脏腑病形》中有“肺脉……微急为肺寒热，怠惰，咳唾血，引腰背胸”。的描述，此与肺癌的呼吸道症状类似。《素问·玉机真藏论》中“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，内痛引肩项，身热脱肉破胭”。与肺癌晚期患者体征类似。《难经·论五脏积病》说：“肺之积曰息贲。……久不已，令人洒浙寒热，喘热，发肺壅”。也是类似的描述[13]。在对症状描述的基础上，总结中医对肺癌晚期病机的分析认为癌肿邪毒可导致消瘦和虚损证候。
　　本研究采用小柴胡汤加减辨治肺癌晚期患者，结果显示较之于仅采用化疗治疗的患者，其在临床疗效、免疫功能改善、炎性状态改善及降低不良反应方面均具有明显的优势。小柴胡汤最初源自《伤寒论》，后经历代医家的实践完善发展为现今治疗少阳证的经典名方[14]。方中柴胡散邪透表，使半表之邪得以外宣;黄芩除热清里，使半里之邪得以内彻;人参、甘草益气扶正，以助祛邪;半夏和胃降逆而止呕，并制约柴胡助呕之弊;生姜、大枣配甘草调和营卫以行津液。诸药合用，共成和解少阳、补中之功。现代药理试验显示小柴胡汤中的柴胡、黄芩均具有具有调节下丘脑-垂体-肾上腺皮质内分泌轴而抑制炎性反应的作用。且其中所含多种柴胡多糖能显著提高体液免疫及细胞免疫功能，达到改善淋巴T细胞功能的作用，恢复受损免疫功能。且柴胡中所含柴胡粗皂苷具有较强的镇咳作用，黄芩对气管过敏性收缩有缓解作用，可降低疼痛感。半夏具有明显的镇咳祛痰作用。甘草能促进咽喉及支气管黏膜分泌，使痰液容易咳出，同时作用于中枢及覆盖于咽部黏膜而发挥镇咳作用[15]。柴胡、黄芩、半夏、人参、大枣均有不同程度的抗肿瘤效果。通过对免疫功能、炎性反应状态的改善，提升肺癌晚期患者生命质量。 　　综上所述，小柴胡汤可有效降低肺癌晚期患者炎性反应效应，提升免疫功能，提高临床疗效及患者生命质量，并有效降低全身化疗后的不良反应，是全身化疗肺癌晚期患者的有效辅助治疗措施，具有较好的临床价值。
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