加味六君子汤慢性肾衰急性加重期患者血液流变学和微炎性反应状态的影响

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　　摘要 目的：探究加味六君子汤辅治慢性肾衰急性加重期患者临床疗效，及对患者血液流变学、微炎性反应状态的影响，分析加味六君子汤治疗慢性肾衰急性加重期患者可能的疗效机制。方法：选取2016年1月至2018年1月河南医学高等专科学校附属医院收治的慢性肾衰急性加重期患者106例作为研究对象，按照就诊顺序编号，采用数字随机表法将其分为对照组和观察组，每组53例。2组患者均进行慢性肾衰常规西医治疗及急性期病因对症治疗，观察组在此基础上再予以加味六君子汤治疗，2组患者均连续治疗8周为1个疗程。收集2组患者治疗过程中药物不良反应/不良反应并比较。比较2组患者治疗前后血液流变学指标（全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数）、微炎性反应状态指标[C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-1（IL-6）、肿瘤坏死因子-ɑ（TNF-ɑ）]、营养状况[血清白蛋白（Alb）、血红蛋白（Hb）、前白蛋白（PA）]。比较2组患者治疗前后生命质量评分（SF-36）。完成治療后评价2组临床疗效并比较。结果：治疗4周后，1）研究临床总有效率明显高于对照组（P<0.05）;2）2组患者全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数均较治疗前下降，且观察组低于对照组（P<0.05）。3）2组患者血清CRP、IL-6、TNF-α均较治疗前下降，且观察组低于对照组（P<0.05）。4）2组患者Alb、Hb、PA均较治疗前升高，且观察组高于对照组（P<0.05）;4）2组患者治疗前SF-36各维度评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;完成治疗后2组患者SF-36各维度均较治疗前有明显下降，且研究评分低于对照组（P<0.05）;5）2组患者治疗过程药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：加味六君子汤可有效提升慢性肾衰急性加重期患者血液流变学指标，降低患者血清微炎性反应状态，从而提升患者营养吸收，促进临床治疗效果，改善患者生命质量，且并未增加药物不良反应/不良反应，对此类患者具有较高的临床价值。
　　关键词 慢性肾衰急性加重期;加味六君子汤;营养状况;血液流变学;微炎性反应状态;临床疗效;生命质量;不良反应
　　Effects of Jiawei Liujunzi Decoction on Hemorheology and Microinflammatory State in Patients with Acute Exacerbation of Chronic Renal Failure
　　Xian Wei1，Dong Ji2，Zhang Canqiang1
　　（1 Affiliated Hospital of Henan Medical College，Zhengzhou 451191，China; 2 Department of Internal Medicine，Henan Medical College，Zhengzhou 451191，China）
　　Abstract Objective：To explore the clinical effects of Jiawei Liujunzi Decoction on acute exacerbation of chronic renal failure （CRF） and its effects on hemorheology and micro-inflammation，and to analyze the possible therapeutic mechanism of Jiawei Liujunzi Decoction on acute exacerbation of CRF.Methods：A total of 106 patients with acute exacerbation of chronic renal failure who were treated in Affiliated Hospital of Henan Medical College from January 2016 to January 2018 were selected as the subjects.According to the order of visiting，they were divided into the control group and the observation group by random number table method，with 53 cases in each group.Two groups of patients with chronic renal failure were treated with conventional western medicine and symptomatic treatment of acute phase，and the observation group was added modified Liujunzi Decoction treatment.Both groups of patients were treated for 8 weeks as a course of treatment.The adverse drug reactions / side effects of the 2 groups were collected and compared.Hemorheological parameters （whole blood viscosity，plasma viscosity，erythrocyte aggregation index），microinflammatory state[CRP，interleukin-1 （IL-6），tumor necrosis factor-ɑ （TNF-ɑ）]，nutritional status （serum albumin （Alb），hemoglobin （Hb），prealbumin （PA） were compared between the 2 groups before and after treatment.The quality of life scores （SF-36） were compared between the 2 groups before and after treatment.After completion of treatment，the clinical efficacy of the 2 groups was evaluated and compared.Results：After 4 weeks of treatment，1） the total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）. 2） The whole blood viscosity，plasma viscosity and erythrocyte aggregation index of the 2 groups were lower than those of the control group （P<0.05）.3） The levels of CRP，IL-6 and TNF-α in the 2 groups were lower than those before treatment，and those in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. 4） Alb，Hb，PA of the 2 groups were higher than those before treatment，and the observation group was higher than that of the control group （P>0.05）. 5） There was no significant difference in the scores of SF-36 before treatment between the 2 groups （P>0.05）; after treatment，SF-36 of the 2 groups were significantly lower than those before treatment，and the study score was lower than that of the control group （P<0.05）. 6） There was no significant difference in the rate of adverse drug reactions / side effects between the 2 groups （P<0.05）.Conclusion：Jiawei Liujunzi Decoction can effectively improve the hemorheological indexes of patients with acute exacerbation of chronic renal failure，reduce the state of serum micro-inflammation，so as to enhance the nutritional absorption of patients，promote clinical therapeutic effect，improve the quality of life of patients，and does not increase adverse drug reactions / toxic side effects，with higher clinical value for such patients. 　　Key Words Acute exacerbation of chronic renal failure; Jiawei Liujunzi Decoction; Nutritional status; Hemorheology; Microinflammatory state; Clinical efficacy; Quality of life; Adverse reactions
　　中图分类号：R256.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.04.030
　　慢性腎功能衰竭（Chronic Renal Failure，CRF）是多因素造成的慢性进行性肾脏器质性损害，病理表现为肾脏发生萎缩，而出现毒性代谢产物潴留，水、电解质紊乱、酸碱平衡破坏，严重者甚至出现全身多系统损害。CRF患者病情复杂多变，患者生命质量较差，对患者及其家庭造成较大的身心负担及经济负担[1]。要维持患者的肾脏功能需要采取多种措施也较难根本性改善患者病情，提升生命质量。近年来，中医药在治疗CRF患者中取得较快进展。分析中医文献对与CRF临床症状相似的相关疾病的描述，较为接近的中医病名为“虚劳”“溺毒”“癃闭”“肾风”“肾劳”“溺毒”“关格”等[2]。中医病名不同可能与不同时代及CRF的不同中医证型存在的差异有关。中医认为CRF源于肾病迁延不愈或误诊误治，致脏腑虚弱、系统功能失调，湿、痰、热、瘀诸邪留久不祛，而内生生毒气，伤及脾、肾，致脾、肾两虚[3]。外邪侵袭、情志不畅、过度操劳、饮食失宜而致病情加重。脾主血、肾藏精，脾肾两虚导致患者血行无力，易感外邪[4]。现代中药药理常将中医的血行与现代药理实验的血液流变学指标进行相互参照，外感与炎性指标互相参照，互相印证。本研究采用加味六君子汤辅助常规治疗方案治疗CRF急性加重期患者，观察临床疗效，及对患者血液流变学指标和微炎性反应状态指标的影响，以期客观了解该治疗方案的临床价值，探究可能的机制，为临床此类患者的治疗方案选择提供参考。现将结果报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料 选取2016年1月至2018年1月河南医学高等专科学校附属医院收治的慢性肾衰急性加重期患者106例作为研究对象，按照就诊顺序编号，采用数字随机表法将其分为对照组和观察组，每组53例。2组患者性别、年龄、体质量、体质量指数和中医证型等比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
　　1.2 诊断标准
　　1.2.1 西医诊断标准 参照2002年美国制定的K/DOQI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative）慢性肾脏病临床实践指南中对CRF的诊断标准及Ⅲ期标准：1）发生肾损害时长≥3个月;2）有肾脏结构或功能异常表现;内生肌酐清除率（Ccr）20～10 mL/min，血肌酐（Scr）：443～707 μmol/L），有明显贫血增殖，夜尿频多，水电解质紊乱，轻或中度酸中毒，水钠潴留，低钙高磷，伴或不伴胃肠道、心血管及中枢神经症状，确诊为Ⅲ期CRF。
　　1.2.2 中医诊断及分型标准 确诊为CRF后，由高年资中医师参照中华中医药学会肾病学分会制定的《慢性肾衰竭诊断、辨证分型及疗效评定标准》[5]，对患者进行中医诊断及分型。1）脾肾气虚证：主症：腰膝酸软、倦怠乏力，水肿难消，纳呆腹胀，次症：畏寒喜暖，夜尿清长，大便稀溏，舌淡紫、脉细涩沉迟;2）肝肾阴虚证：主症：腰膝酸软、头晕耳鸣，无心燥热，杀气乏力，次症：咽干口燥，答辩噶街，尿少色黄，面色暗紫，舌暗淡，脉沉细;3）脾肾阳虚证：主症：畏寒肢冷，脘冷喜热饮，要写冷天，大便溏泄，次症：面色无华，发脱齿摇，夜尿频多，舌胖嫩有齿印，脉沉细。4）气阴两虚证：具备皮肾气虚或肝肾阴虚中的主症一项或一证主症一项一证次症2项;5）阴阳俱虚：在病程日久基础上，同时兼神疲乏力、纳差少尿、腰膝酸痛、面色无华、头晕目眩中的至少3项。
　　1.3 纳入标准 1）年龄18～65岁;2）符合西医CRF诊断标准及中医证候辨证的脾肾气虚证、脾肾阳虚证、脾肾气阴两虚、肝肾阴虚、阴阳两虚证、湿浊证、湿热证、血瘀证候诊断标准;3）有明确的急性加重病因如感染、酸碱失衡、水电解质紊乱，且病因得到有效控制;4）符合肾功能衰竭期标准;5）符合药物保守治疗指征;6）信任中医药，无多种药物过敏史;7）患者了解参加此次研究利弊，愿意配合各项研究工作，签署知情同意书。
　　1.4 排除标准 1）合并有严重的心脑血管系统、呼吸系统、消化系统、血液系统、泌尿系统、神经系统疾病者;2）哺乳期或妊娠期妇女。
　　1.5 脱落与剔除标准 1）因自身原因无法完成既定治疗方案者;2）治疗期间出现严重不良反应或不良反应、并发症和特殊生理变化者;3）中途退出试验、失访或死亡者;4）未按既定方案参加随访者。
　　1.6 治疗方法 2组患者均进行慢性肾衰常规西医治疗及急性期病因对症治疗，根据患者营养相关指标测定结果，指导患者及家属制定饮食营养方案，明确蛋白摄入量，以低盐优质低蛋白饮食为主;监测水电解质水平，积极纠正，确保酸碱平衡，纠正贫血、管控血压、防治感染。观察组在此基础上再予以加味六君子汤治疗，2组患者均连续治疗4周为1个疗程。加味六君子汤组方：人参、白术、茯苓各9 g，甘草6 g、陈皮3 g、半夏4.5 g、黄芪20 g、山药、当归各10 g、木香、枳实、草果各5 g。辨证加减：脾肾气虚者加升麻、柴胡各10 g;肝肾阴虚加用枸杞子、山茱萸、泽泻各10 g，脾肾阳虚加附子5 g、干姜、白芍各10 g;脾肾阳虚加肉桂、麦冬、玉竹各10 g;阴阳俱虚加用枸杞子、何首乌各10 g。以上方药每日1剂，水煎，早晚温服，连续治疗8周为1个疗程。每2周对患者进行随访1次，观察或者临床症状、舌象、脉象、体征改善情况进行评价并记录，每4周检测1次肾功能、血尿常规、电解质、超声等。 　　1.7 观察指标
　　比较2组患者治疗前后血液流变学指标（全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数）、微炎性反应状态指标（C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-1（IL-6）、肿瘤坏死因子-ɑ（TNF-ɑ）、营养状况（血清白蛋白（Alb）、血红蛋白（Hb）、前白蛋白（PA）。完成治疗后评价2组临床疗效并比较;比较2组患者治疗前后生命质量评分（SF-36）。收集2组患者治疗过程中药物不良反应/不良反应并比较。
　　1.7.1 生命质量评分（SF-36） 參照中文简化SF-36评定标准，由经过培训的医师对患者治疗前后的生理功能（PF）、生理职能（RP）、躯体疼痛（BP）、总体健康（CH）4个维度进行测评，按照患者对自身各维度健康状况的感受及实践情况一次赋分1、2、3、4、5分，得分越高，说明健康水平越差。
　　1.7.2 血液流变学指标检测 患者入组未治疗前、完成治疗后，采集空腹肘静脉血，采用同轴双筒旋转法全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数。
　　1.7.3 微炎性反应状态指标检测 患者入组后治疗前、完成治疗后，采集空腹静脉血，离心得上层清液，采用酶联免疫法检测血清CRP、IL-6、TNF-α。严格按照试剂盒说明书操作。
　　1.7.4 营养状况检测 患者治疗前后采用全自动生化分析仪测定患者空腹静脉血中血红蛋白（Alb）、（Hb）、（PA），采用血糖仪测定空腹血糖。
　　1.7.5 药物不良反应监测收集 治疗过程中指导患者观察药物不良反应，每月监测1次血常规、肝功、肾功，综合判定是否出现药物不良反应/不良反应。
　　1.8 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指南》[6]中对CRF的疗效标准，由同一名经验丰富的中医师对完成治疗的患者进行疗效判断。据治疗前后临床症状积分变化、Ccr、Scr降低程度等判断临床疗效。显效：临床症状积分较治疗前降低≥60%，且Ccr增加20%和（或）Scr降低≥20%：有效：临床症状积分较治疗前降低≥30%，且Ccr增加10%和（或）Scr降低≥10%;稳定：临床症状积分较治疗前降低<30%，且Ccr增加10%和（或）Scr降低<10%;无效：临床症状积分无变化或增加，Ccr降低，Scr增加。临床总有效率=显效率+有效率+稳定率。
　　1.9 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计数资料用率（%）表示，行χ2检验。计量资料用均数±标准差（±s）表示，本研究所有数据均符合正态分布，用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 2组患者临床疗效比较 治疗4周后，研究临床总有效率明显高于对照组（P<0.05）。见表2。
　　2.2 2组患者治疗前后SF-36评分变化比较 2组患者治疗前SF-36各维度评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;完成治疗后2组患者SF-36各维度及总分均较治疗前有明显下降，且研究评分低于对照组（P<0.05）。见表3。
　　2.3 2组患者血液流变学指标变化比较 2组患者全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数均较治疗前下降，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表4。
　　2.3 2组患者治疗前后微炎性反应状态指标变化比较 2组患者血清CRP、IL-6、TNF-α均较治疗前下降，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表5。
　　2.4 2组患者治疗前后营养状况指标比较 2组患者Alb、Hb、PA均较治疗前升高，且观察组高于对照组（P>0.05）。见表6。
　　2.5 不良反应比较 2组患者治疗过程药物不良反应比较，差异无统计学意义（P<0.05）。见表7。
　　3 讨论
　　CRF患者发生肾实质损害，高血压、高靴子、高凝状态、高蛋白饮食、蛋白尿、感染、药物性肾损害、酸中毒、脱水、心力衰竭等诸多因素均可导致患者病情加剧，使肾功能呈进行性恶化[7-8]。CRF患者生命质量差，如高血压，高血脂，高凝状态，高蛋白质饮食摄入，大量蛋白尿等。因此，CRF的治疗需要对多器官、系统进行调理，需要兼顾多系统器官的平衡。一年春目前CRF的治疗基本原则为个性化的综合治疗手段，改善患者临床症状，延缓病情进展，提升患者生命质量。近年来中医在治疗危重复杂疾病方面取得一定的进展[9]。可能源于中医对疾病认知的整体观和系统论。
　　中医对CRF的认知记载始于《黄帝内经·灵枢·终始篇第九》，“人迎四盛，且大且数，名曰溢阳，溢阳为外格。脉口四盛，且大且数者，名曰溢阴，溢阴为内关，内关不通死不治。人迎与太阴脉口俱盛四倍以上，命曰关格。关格者与之短期”[10]。《证治汇补》中李中梓有“既关且格，必小便不通，旦夕之间，陡增呕恶，此因浊邪壅塞三焦，正气不得升降，所以关应下而小便闭，格应上而呕吐”[11-12]。中医认为CRF病机复杂，多脏腑同时致病，虚实相间，虚本邪实。本虚以肺、脾、肾为主，邪以痰、湿、浊、瘀等为实。致患者出现肝脾不升;肺胃不降;中气下陷，有降无升;心肾不交，水火失济等证候，产生痰、湿、浊、瘀、毒、等病理产物[13]。中医辨证论治，调理脏腑升降秩序，恢复阴阳平衡，虚实得宜。中医药在治疗CRF患者方面，颇有建树[14]。加味六君子汤源自于六君子汤，近年来，在治疗疑难危重复杂疾病中应该较广。本研究观察加味六君子汤治疗CRF患者，观察其对患者血液流变学和微炎性反应状态的影响，分析其临床疗效及对患者生命质量的改善效果，以期探讨其在该类患者治疗中的临床价值。 　　结果显示，较之于单纯采用西医综合治疗方案，加用加味六君子汤治疗的CRF患者，其有效提升了患者临床疗效率，促进患者凝血功能提升，改善患者微炎性反应状态，提升患者营养状况，这些都是英雄患者病情发展的重要因素，上述因素得到控制后，可改善患者病情或减缓疾病发展，促进患者生命质量的提升。且增加加味六君子汤治疗，并未增加患者药物不良反应率。六君子汤出自《医学正传》，是健脾益气经典方。后世医家在此方基础上，依据病情增加药味治疗相关疾病，取得较好临床效果。因此，加味六君子汤临床研究较多。方中人参大补元气为君药，白术苦温燥湿，陈皮理气化痰，半夏燥湿化痰，黄芪补气要药，木香、枳实行气，草果健脾开胃、利水消肿，诸药健脾补气共为丞，茯苓、山药甘淡，渗水利湿，当归理气活血为佐，甘草和中为使。诸药合用达到气足脾胃运化强健，饮食倍进的目的，增强患者营养吸收，通畅气血精液运化，提升机体活力。
　　综上所述，加味六君子汤可有效提升慢性肾衰急性加重期患者血液流变学指标，降低患者血清微炎性反应状态，从而提升患者营养吸收，提升患者生命质量状况，促进临床治疗效果，且并未增加药物不良反应/不良反应，对此类患者具有较高的临床价值。
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