血栓弹力图在急性期脑梗死患者抗血小板药物中的应用

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　　摘要：急性缺血性脑卒中（即急性脑梗死）是最常见的脑卒中类型，占全部脑卒中的比例约为60%～ 80%。[1]我们当前面临的重大问题对于急性期脑梗死要如何预防与治疗。尽早使用抗血小板聚集药物是对于缺血性脑卒中的治疗达成的共识，但是对于药物的选择及剂量尚无统一定论，还有部分患者存在抵抗现象，本文旨在通过血栓弹力图检测急性期脑梗死患者使用阿司匹林、氯吡格雷单药及二者联合对血小板的抑制率，从而为临床提供用药依据。
　　关键词：急性脑梗死；血栓弹力图；综述
　　【中图分类号】322.85 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2019）02-139-03
　　隨着社会的发展，人口老龄化，脑血管病对中老年人健康和生命危害逐渐加重。其中急性期脑梗死有着高致残率，对急性期脑梗死应早诊断早治疗，除静脉溶栓及一般治疗外，应尽早应用抗血小板药物，但临床工作中发现部分患者规律应有抗血小板药物后症状仍反复[2]，这要求我们对抗血小板药物的疗效做出评价，从而对不同的患者作出最适合的选择。目前检测抗血小板药物的实验室方法较常用的有光透射血小板聚集法（比浊法） 、血小板功能分析系统、血栓弹力图（ TEG）法等。有临床研究[3-5]显示，TEG 法操作快捷简便，在敏感性好，其特异性和重复性上也占有优势，在临床上使用较为广泛[6]。本文通过采用 TEG 法，分析急性期脑梗死患者口服阿司匹林、氯吡格雷单药和阿司匹林联合氯吡格雷（ 双联抗血小板） 治疗后血小板抑制率的差异，以评价疗效，从而为临床用药提供指导。
　　1 TEG的发展
　　血栓弹力图（thromboela-stogram，TEG）分析仪于1948年由Harter发明，是一种监测血液凝固状态的方法，可以动态的观察凝血、血栓的形成以及纤溶等过程[7]。其由三部分组成，分别是反应杯、自由悬针及扭力丝。反应杯主要是固定频率、角度旋转，在其旋转过程中，纤维蛋白可以在杯壁与扭力丝之间发生反应。凝血发生时，血凝块逐渐成形，通过自由悬针和扭力丝将血凝块阻抗的变化记录到电脑上，并与时间相对应，在此基础上绘制图像，即成为TEG[8]。通过加入不同的血小板激活剂，可以计算出血小板抑制率，以此绘制出血小板图，从而评估抗血小板药物的疗效。TEG仪主要参数有反应时间（R）、凝血最终高强度（MA）、凝血形成速率（α）、血凝块形成时间（ K）等。在近几十年的历程中，TEG早期主要用于器官移植，指导临床输血[9]等，现于我国的应用范围越来越多，如可用于监测冠心病病情和指导疾病治疗[10]、评估抗血小板药物疗效等，现绝大部分医院已展开此检查。
　　2监测阿司匹林发挥作用
　　阿司匹林治疗急性期脑梗死的效果较好，现作为常用的抗血小板聚集药物。其作用机制主要是通过乙酰化环氧化酶-1（COX-1）中的第529位丝氨酸的羟基，阻挡花生四烯酸与其活性位点的结合，以此阻碍血栓烷A 2（TXA2）的形成[11]，在此基础上减少血小板聚集，同时阿司匹林在初期作为解热镇痛药还具有抑制炎症以及其他如抗氧化、抗自由基等作用。所以在急性脑梗死患者发病后早期给予阿司匹林，能对血小板聚集进行抑制，在一定程度上降低病残率。但是，临床研究表明，阿司匹林虽可有效治疗脑梗死，但部分患者服用阿司匹林后仍会再发急性心脑血管事件，临床上称之为阿司匹林抵抗（aspirin resistant，AR），也可称为阿司匹林无应答。AR 包括两个方面，其一是服用阿司匹林无法预防急性心脑血管疾病的发生，可称之为临床阿司匹林抵抗；其二是阿司匹林无法发挥抗血小板效应，称之为生化阿司匹林抵抗[12-13]。部分临床医师用阿司匹林治疗急性期脑梗死患者时，考虑不到阿司匹林抵抗。患者出现AR 时药物发挥不出抗血小板作用，易再发急性脑血管病，造成生命危险，因而评估阿司匹林能否发挥作用极其重要。若发现患者出现阿司匹林反应低下时，需及时调整药物剂量或者更改为其他抗血小板药物，例如氯吡格雷等。血栓弹力图评估阿司匹林疗效的评定标准为：AA途径血小板抑制率≥75%为抑制明显； 50% ～74%为起效； <50%为抑制效果不良或不敏感。陈勇，陈道文等研究采用血栓弹力图检测血小板抑制率，以此评价脑梗死患者在单独口服阿司匹林或者氯吡格雷单药及其联合二者抗血小板治疗的作用，其研究结果表明服用阿司匹林单药可以发挥明显的抗血小板聚集作用，而服用双抗者效果更佳。[2]
　　3监测氯吡格雷发挥作用
　　氯吡格雷现下作为一种新型抗血小板聚集药物的代表，其本身不具有抗血小板作用，其发挥药理作用需要肝脏细胞色素P450代谢后才能发挥抗血小板聚集作用。人体中血小板ADP受体属于P2型，有P2Y12和P2Y1两种，氯吡格雷为ADP的P2Y12受体拮抗剂[14]。氯吡格雷的作用机制是可通过其代谢产物与血小板的P2Y12受体结合，达到其抑制血小板聚集的作用，同时还可以阻碍由 ADP 引起的血小板活化，抑制其他激动剂引起的血小板聚集，以此达到减少血栓形成的目的[15]，现下氯吡格雷主要应用于脑梗死患者及预防 PCI 术后的血栓事件中。但在临床中同样的发现了氯吡格雷抵抗现象，当医师给予常规治疗剂量时，约有4%—30%的患者出现抵抗现象[16]。但氯吡格雷的“抵抗性”依据检测方法的不同可能会有差异，部分认为氯吡格雷抵抗所占比例约为5%～ 43%。若患者存在氯吡格雷抵抗，其临床预后不如敏感者，也更易发生不良事件。所以这要求我们评估氯吡格雷对血小板聚集的抑制情况，血栓弹力图（ TEG） 可以满足这一要求。血栓弹力图评估氯吡格雷疗效的评定标准为：ADP途径血小板抑制率≥75%为抑制明显； 50% ～74%为起效； <50%为抑制效果不良或不敏感。陈勇，陈道文等研究表明单独服用氯吡格雷也能起到抗血小板作用，但较阿司匹林相比抗血小板聚集作用稍差。陈勇的研究同时表明 AA 途径对血小板的抑制效果较 ADP 途径对血小板的抑制效果明显增高，这可以解释说明阿司匹林比与氯吡格雷相比，前者的抗血小板聚集的效果要好[2] 。而高凯旋等通过冠心病患者口服氯吡格雷的研究表明血栓弹力图仪可以评估氯吡格雷疗效，从中发现对血小板抑制明显的患者，在此基础上对PCI术后的患者提供下一步的治疗依据。[17] 　　结语
　　TEG 分析仪可以动态检测凝血过程中血小板聚集的变化。其工作原理是通过模拟静脉血流，使用感受器检测血栓形成的时间、数量，再经计算机绘制出速度和强度曲线[18]。TEG 可全面评估人体凝血功能，从血小板与纤维蛋白的集聚、血凝块强化、纤维蛋白交叉连接、以及溶解的过程，记录二者变化的级联反应，在描记的图像中可以提供纤维蛋白原水平及功能、凝血因子活性、纤溶指标及血小板功能等资料。而改进的 TEG加入激活剂后可以测出纤维蛋白和活化的血小板共同形成凝血块的强度。利用对比计算出抗血小板药物的抑制率[19]。依据此，TEG 可用于评估抗血小板药物的疗效，从而指导临床用药。同时TEG 也能够帮助临床医生在血栓性疾病、输血等疾病方面做出判断，从而指导临床，进行个体化的治疗，在一定程度上改善患者的预后[20]。血栓弹力图仪可以判断阿司匹林、氯吡格雷对血小板的抑制率多少。抗血小板聚集主要有兩条途径，其一条是通过抑制乙酰化环氧化酶来降低血栓素 A2（ TXA2） 的生成，其二是通过抑制人体中的 ADP受体发挥作用，而TEG检测 AA 途径和 ADP 途径的抗血小板聚集作用就是基于以上原理[21]。部分临床研究[22-24]结果表明，阿司匹林及氯吡格雷单药口服均可以起到抗血小板作用，但氯吡格雷疗效稍差。联合利用阿司匹林 + 氯吡格雷的抗血小板聚集效果最好，因为可以从两条途径抑制血小板聚集。因临床上部分患者出现抵抗现象，血栓弹力图仪在急性脑梗死患者抗血小板聚集药物治疗中，能及时发现阿司匹林抵抗者，为临床调整用药方案提供依据，部分阿司匹林抵抗患者，可改用氯吡格雷，以此改善血小板抑制率
　　综上所述，在临床上可将血栓弹力图仪应用于脑血管病患者，尤其是占脑卒中绝大多数的是急性期患者，通过检测其口服抗血小板药物的疗效，以指导临床用药，降低急性卒中事件的发生率，改善患者预后。
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