贝伐单抗联合化疗治疗Ⅳ期左、右半结肠癌临床疗效观察

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　　摘要：目的  觀察贝伐单抗联合化疗治疗Ⅳ期左右半结肠癌临床疗效。方法  对我院2012年1月～2017年1月收治的57例经贝伐单抗联合化疗治疗的Ⅳ期左右半结肠癌患者进行回顾性分析，比较左、右半结肠癌患者的临床特征、临床受益率（CBR）、无进展生存时间（PFS）及总生存时间（OS）。结果  Ⅳ期右半结肠癌（RSCC）患者中高龄及女性患者更常见，更易合并体重下降（P=0.041）及贫血（P=0.639），且出现CEA（P=0.038）及CA199（P=0.027）异常升高的患者所占比例更高，而左半结肠癌（LSCRC）患者中合并肠梗阻的比例更高（P=0.882）。腹腔种植转移及多脏器转移患者所占比例RSCC高于LSCRC（P=0.426，P=0.579）。RSCC与LSCRC患者CBR分别为70.00%和96.30%，差异有统计学意义（P=0.024）;LSCRC患者中位PFS和OS均优于RSCC患者（10 个月vs 5个月，P=0.035;25个月 vs 21个月，P=0.001）。结论  贝伐单抗联合化疗治疗Ⅳ期左右半结肠癌临床疗效较好，但右半结肠癌患者预后差于左半结肠癌患者。
　　关键词：结肠肿瘤;左半结肠;右半结肠;贝伐单抗;药物疗法
　　中图分类号：R735.35                                文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.034
　　文章编号：1006-1959（2019）08-0119-04
　　Abstract：Objective  To observe the clinical efficacy of bevacizumab combined with chemotherapy in the treatment of stage IV colon cancer. Methods  A retrospective analysis of 57 patients with stage IV colon cancer who were treated with bevacizumab and chemotherapy in our hospital from January 2012 to January 2017 was performed to compare the clinical features of patients with left and right colon cancer. Clinical benefit rate （CBR）， progression-free survival （PFS）， and overall survival （OS）. Results  Patients with advanced stage IV colon cancer （RSCC） were more common in older patients （P=0.038） and females （P=0.653）， and were more likely to have weight loss （P=0.041） and anemia （P=0.639），Patients with abnormally elevated CEA （P=0.038） and CA199 （P=0.027） had a higher proportion， while patients with left colon cancer （LSCRC） had a higher proportion of intestinal obstruction （P=0.882）.The percentage of RSCC in patients with peritoneal implant metastasis and multiple organ metastasis was higher than that in LSCRC （P=0.426， P=0.579）.The CBR of patients with RSCC and LSCRC were 70.00% and 96.30%， respectively， and the difference was statistically significant （P=0.024）. The median PFS and OS of patients with LSCRC were better than those of RSCC （10 months vs. 5 months， P=0.035; 25 months vs. 21 months， P=0.001）. Conclusion  Bevacizumab combined with chemotherapy for the treatment of stage IV colon cancer is better， but the prognosis of patients with right colon cancer is worse than that of patients with left colon cancer.
　　Key words：Colon tumor;Left colon;Right colon;Bevacizumab;Drug therapy 　　结肠癌（colon cancer）是常见的消化道恶性肿瘤，不同部位结肠癌在流行病学、临床表现、病理学及分子生物学等方面存在差异[1]。近年来靶向治疗联合化疗为不可切除的Ⅳ期结肠癌患者带来明显的生存受益。贝伐单抗通过选择性地与血管内皮生长因子（VEGF）结合、阻止VEGF结合血管内皮细胞表面的受体，从而抑制肿瘤新生血管形成，与化疗联合应用治疗晚期结肠癌[2]。本文回顾性分析我院57例经贝伐单抗联合化疗治疗的Ⅳ期左右半结肠癌患者的临床资料，比较贝伐单抗联合化疗治疗Ⅳ期左右半结肠癌的近期疗效及生存情况。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料  选择锦州医科大学附属第一医院肿瘤科2012年1月～2017年1月收治的57例经贝伐单抗联合化疗治疗的Ⅳ期左右半结肠癌患者，所有患者均为初诊患者，均经肠镜病理学确诊。其中RSCC患者30例，年龄41～76岁，中位年龄57岁，ECOG评分0～2分，中位评分1分;LSCRC患者27例，年龄44～72岁，中位年龄55岁，ECOG评分0～2分，中位评分1分。
　　1.2纳入和排除标准  纳入标准：①经肠镜病理学确诊的结肠癌，临床分期为Ⅳ期的初诊患者;②年齡≥18岁;③均具有可测量病灶（用常规技术，病灶直径长度≥20 mm或螺旋CT≥10 mm的可以精确测量的病灶）;④ECOG评分≤2分。排除标准：①存在精神、智力障碍者;②同期发生其他器官恶性疾病者。
　　1.3方法  化疗方案：奥沙利铂85 mg/m2 d1，亚叶酸钙400 mg/m2 d1，5-氟尿嘧啶400 mg/m2 d1，2400 mg/m2 持续泵入46 h，14 d 为1周期;奥沙利铂130 mg/m2 d1，卡陪他滨1000 mg/m2，2次/d，口服d1～14，21 d为1周期。贝伐单抗：5 mg/kg，14 d为1周期或7.5 mg/kg，21 d为1周期。左右半结肠癌患者用药方案相同。
　　1.4疗效评价  按照实体瘤的疗效评价标准（RECIST标准）[3]评价。包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）四种。CR为所有靶病灶均消失;PR 为与基线最长径总和相比，靶病灶的最长径总和至少减少30%;PD为与治疗开始记录到最长径总和的最小值相比，靶病灶的最长径总和至少增加20%;SD为与治疗开始后记录到最长径总和的最小值相比，靶病灶的最长径总和减少不到PR的标准30%，增加不到PD的标准20%。CR、PR必须在首次评价至少4周后复核确认，SD患者治疗后最少间隔6～8周，病灶测量至少有1次SD。临床受益率（CBR）=CR+PR+SD。每2周期对目标病灶进行评估。
　　1.5随访  对入组病例进行随访，了解患者的复发及生存情况。通过门诊复查及电话随访的方式进行随访。将首次治疗日期作为随访起始时间，观察无进展时间（PFS）及总生存时间（OS），末次随访时间2018年10月。
　　1.6统计学方法  实验数据采用SPSS 20.0统计软件处理，两组临床资料、转移情况及近期疗效等计数资料用（n）表示，比较采用？字2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，两组生存率差异采用Log-rank检验， P<0.05为差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1结肠癌患者临床特征比较  Ⅳ期RSCC患者中年龄≥70岁的老年患者所占比例高于LSCRC患者，差异有统计学意义（P<0.05）;RSCC患者中女性患者所占比例大于LSCRC患者，但差异无统计学意义（P>0.05）;RSCC患者中体重下降的患者所占比例大于LSCRC患者，差异有统计学意义（P<0.05）;合并贫血的患者比例RSCC高于LSCRC，但差异无统计学意义（P>0.05）;RSCC患者中CEA和CA199异常升高的患者所占比例大于LSCRC患者，差异有统计学意义（P<0.05）;LSCRC患者中合并肠梗阻的患者所占比例更高，但差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
　　2.2结肠癌患者转移情况比较  Ⅳ期LSCRC患者中合并肝、肺转移的患者所占比例更高，Ⅳ期RSCC患者中合并腹腔种植转移和多脏器转移的患者所占比例更高，但差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
　　2.3结肠癌患者近期疗效比较  RSCC患者CBR高于LSCRC患者，差异有统计学意义（？字2=5.097，P=0.024），见表3。
　　2.4结肠癌患者生存情况比较  RSCC患者中位PFS为5个月（95%CI：3.822～6.178），中位OS为21个月（95%CI：10.289～31.711）; LSCRC患者中位PFS为10个月（95%CI：7.125～11.875），中位OS为25个月（95%CI：14.823～35.177），组间差异均有统计学意义（P=0.035，P=0.001），见图1、图2。
　　3讨论
　　左、右半结肠胚胎起源不同，右半结肠包括盲肠、升结肠及横结肠近端2/3，起源于胚胎中原肠，接受肠系膜上动脉血供;左半结肠包括横结肠远端1/3、降结肠及乙状结肠，起源于胚胎后原肠，接受肠系膜下动脉血供。导致结肠癌的主要分子生物学路径有染色体不稳定（CIN）路径、CpG岛甲基化表型（CIMP）路径和微卫星不稳定（MSI）路径。左半结肠癌中CIN路径成瘤比例较右半结肠癌高，而右半结肠癌出现MSI表型的概率是左半结肠癌的10倍[4，5]。Bufill JA[6]首先报道左右半结肠癌在流行病学、病理学、细胞遗传学及分子生物学等方面均存在差异，提出大肠癌是两种不同疾病的概念。
　　近期研究显示右半结肠癌比例逐渐上升，而左半结肠癌比例有下降趋势[7]，女性更易患右半结肠癌[8]，同时右半结肠癌患者发病年龄较高，高龄患者所占比例明显高于左半结肠癌[9]。右半结肠癌常表现为腹部肿物、贫血及体重减轻，而左半结肠癌更易出现肠梗阻[10]。本研究中Ⅳ期RSCC患者中高龄及女性患者更常见，更易合并体重下降及贫血，且出现CEA及CA199异常升高的患者所占比例更高;而LSCRC患者中合并肠梗阻的比例更高，结果与上述研究相符。 　　Okugawa Y等[11]认为左、右半结肠癌存在不同的转移复发途径，RSCC复发常伴细胞周期调控基因和Wnt信号通路基因过表达，而LSCRC复发转移主要和促进间质细胞增生及抑癌基因表达下调相关。本研究中RSCC中腹腔种植转移及多脏器转移患者所占比例更高，可能与RSCC患者就诊时肿瘤体积较大、病期较晚相关，仍需对其影响因素进一步深入研究。
　　目前研究认为左、右结肠癌预后与分期相关，Ⅰ期预后相似，Ⅱ期右半结肠癌预后较好，Ⅲ/Ⅳ期右半结肠癌预后较差。Price TJ等[12]分析了2972例Ⅳ期结直肠癌患者生存情况，显示Ⅳ期右半结肠癌预后显著差于左半结肠癌（包括直肠癌），中位OS分别为9.6个月和20.3个月;接受包括化疗和/或转移灶切除患者，右半结肠癌与左半结肠癌的中位OS分别为18.2个月和29.4个月;COX回归分析显示原发肿瘤部位是独立预后因素，原发于右半结肠的肿瘤预后更差（HR=1.25，95%CI：1.14～1.37）。Ⅳ期右半结肠癌不良预后可能与右半结肠癌CIMP+及BRAF基因突变概率更高有关[13]，而CIMP+及BRAF基因突变是预后不良因素。Ishihara S[14]将2208例Ⅳ期结肠癌患者根据手術方式分为根治手术组、姑息手术组及未手术组，在根治手术组及未手术组中，左、右半结肠癌生存无显著差异，在姑息手术组中右半结肠癌预后更差（HR=1.21，95%CI：1.05～1.39），研究认为根治手术可能抵消了右半结肠癌的不利分子生物学预后因素。本研究的研究对象均为Ⅳ期的初诊患者，不存在根治性手术带来的影响。
　　von Einem JC等[8]对146例Ⅳ期结肠癌患者进行分析，发现原发肿瘤部位与KRAS基因突变型共同作用影响患者的预后，KARS基因野生型的左半结肠癌患者预后显著优于右半结肠癌患者，因此认为肿瘤原发左半结肠是西妥昔单抗治疗有效的预测因素。Boise MK[15]等报道应用奥沙利铂联合卡陪他滨方案治疗转移性结直肠癌患者，肿瘤原发部位与预后无明显相关性;而联合应用贝伐单抗的患者中，直肠及乙状结肠癌患者疗效明显优于其他部位肿瘤患者。在Loupakis F[16]的研究中发现肿瘤部位和是否使用贝伐单抗这两个因素均为OS的独立预后因素，分别做了这两个因素与OS、PFS和ORR的交互检验，发现贝伐单抗的疗效与部位均不存在交互关系。本研究中比较了贝伐单抗联合化疗治疗左右半结肠癌患者的近期疗效及生存情况，认为无论近期疗效还是远期生存LSCRC患者均优于RSCC患者。
　　总之，Ⅳ期RSCC与LSCRC在流行病学、临床表现、转移模式及预后方面均存在差异，但两者均可从贝伐单抗中获益。
　　参考文献：
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　　收稿日期：2018-11-22;修回日期：2018-12-21
　　編辑/王朵梅
　　作者简介：常颖慧（1992.4-），女，辽宁辽阳人，硕士研究生，主要研究方向为肿瘤学
　　通讯作者：王季堃（1963.9-），男，辽宁锦州人，本科，主任医师，科主任，主要从事肿瘤内科学研究
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