不同时间点观察肝肾同治IgA肾病的临床疗效

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　　摘要 目的：多點观察通过补益肝肾中西医结合优化治疗IgA肾病的临床疗效。方法：选取2016年6月至2018年6月多中心收集IgA肾病患者80例作为研究对象，按照随机对照原则分为观察组和对照组，每组40例，观察组采用中药颗粒剂+氯沙坦的治疗方案，对照组采用中药模拟剂+氯沙坦的治疗方案，每8周测定患者24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白/肌酐（MA/Cr）、血肌酐（Scr）、肾小球滤过率（eGFR）并做疗效评估，共观察24周。结果：观察组总有效率为80.0%，对照组为35.0%，2组患者比较差异有统计学意义（P<0.05）。观察组24 h尿蛋白定量、MA/Cr、Scr随治疗时间延长逐渐下降，与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）;eGFR随治疗时间延长逐渐上升，与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：中西医联合优化治疗方案组在降低蛋白尿、保护肾功能方面明显优于单纯西药观察组，并随时间延长优势进一步显现。
　　关键词 肝肾同治;IgA肾病;重复测量设计;多中心;临床疗效;随机对照;中药颗粒;氯沙坦
　　Observing Clinical Effects of Treatment of Liver and kidney in Treatment of IgA Nephropathy at Different Time Points
　　Zhang Xinxian1，2，Chen Xiaonong3，Wang Chaohui3，Lu Jianrao4，Hu Jing4，Gao Yachan1，2，He Liqun1，2
　　（1 Shanghai Famous Traditional Chinese Medicine Practitioner He Liqun Academic Experience Research Studio，Shanghai 200021，China; 2 Department of Nephrology，Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200021，China; 3 Department of Nephrology，Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200025，China; 4 Department of Nephrology，Shanghai Seventh People′s Hospital，Shanghai 200137，China）
　　Abstract Objective：To multi-point observe the clinical effect of IgA nephropathy in the optimized treatment by tonifying and replenishing liver and kidney integration traditional Chinese and western medicine.Methods：A total of 80 patients with IgA nephropathy admitted to mutil-centers from June 2016 to June 2018 were selected as subjects.According to the principle of randomized control，they were divided into an observation group and a control group，with 40 cases in each group.The observation group was treated by traditional Chinese medicine granules+Losartan，and the control group was treated by traditional Chinese medicine mimicking agent+Losartan.The 24 hours urinary protein quantitation，urinary albumin/creatinine（MA/Cr），serum creatinine（Scr）and glomerular filtration rate（eGFR）were measured every 8 weeks and perform a therapeutic evaluation，for a total of 24 weeks of observation.Results：The total effective rate was 80.0% in the observation group and 35.0% in the control group，and the difference between the 2 groups was statistically significant（P<0.05）.The 24-hour urine protein quantitation，MA/Cr and Scr in the observation group were decreased gradually with extension of the treatment time，which was statistically different compared with the control group（P<0.05）.eGFR in the observation group was gradually increased with the extension of treatment time，which was statistically significant compared with the control group（P<0.05）.Conclusion：The integration traditional Chinese and western medicine optimized treatment group is significantly better than the western medicine alone observation group in reducing proteinuria and protecting renal function，and the advantages are further revealed with extension over time. 　　Key Words Treatment of liver and kidney; IgA nephropathy; Repeated measurement design; Multi-center; Clinical Effect; Randomized control; Traditional Chinese medicine granules; Losartan
　　中图分类号：R256.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.003
　　IgA肾病的患者血尿、蛋白尿的发生和变化与黏膜免疫失调有密切的关系，易出现咽干口苦，小便不利，是肝经受邪的主要表现之一。肝主疏泄，为三焦气枢，气能化津、摄液，具推动水液运行之功，对三焦水道有着重要的调节作用。肝经受邪，气机失于调畅，水道失于通调，故有小便不利，甚至水肿等症状。肝藏血，肾藏精，IgA肾病血尿多见，持续性镜下血尿伴或不伴间歇性肉眼血尿，肝血失养，肾精耗伤。IgA肾病慢性病程，反复难愈，久病入肾入络，肾精亏虚，化生乏源，母病及子，肝肾同病。本研究针对肝肾阴虚型IgA肾病患者开展临床多中心中西医结合优化治疗以重复连续多点观察肝肾同治IgA肾病的临床疗效。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料 选取2016年6月至2018年6月在上海中医药大学附属曙光医院（n=40）、上海交通大学附属瑞金医院（n=24）、上海第七人民医院（n=16）就诊的IgA肾病患者共80例，以随机对照原则分为观察组和对照组，每组40例，本研究遵循的程序符合上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会的要求（伦理审批号：2016-457-08-01），所有研究对象均签署知情同意书。
　　1.2 诊断标准 IgA肾病诊断参照Lee氏分级及牛津病理分类。中医证型诊断标准参照中国中西医结合肾病分会专家共识（IgA肾病西医诊断和中医辨证分型的实践指南，中国中西医结合杂志，2013年）[1]。
　　1.3 纳入标准 1）年龄18～65岁，性别、民族不限;2）病理指标：经病理确诊为IgA肾病;3）中医辨证符合肝肾阴虚型;4）病理指标：Lee氏分级Ⅲ级或Ⅲ级以上，或病理可见肾小球节段性或球性硬化、肾小管萎缩、间质纤维化病变为主的病理改变;5）GFR30-60 mL/（min·1.73 m2）。其中1），2），3）项为必备条件4），5）项符合其中1项即可入选。
　　1.4 排除標准 1）近3个月内曾接受免疫抑制剂、细胞毒药物治疗大于4周;2）24 h尿蛋白定量大于3.5 g，近3个月内曾接受糖皮质激素（泼尼松或泼尼松龙）剂量超过20 mg/d，大于4周;3）患有急性或急进性肾炎者、急性进展性IgA肾病患者;4）患有活动期乙型肝炎及持续肝功能检测转氨酶异常者;5）患有恶性肿瘤患者或有恶性肿瘤病史、HIV感染史、精神病史、急性中枢神经系统疾病、严重胃肠道疾病、糖皮质激素使用禁忌证者;6）糖代谢异常，空腹血糖超过6.2 mmol/L者;7）妊娠或哺乳期妇女;8）正在接受其他临床试验研究者;9）合并危及生命的并发症如严重感染或有其他器官严重疾病及功能障碍者;10）不符合肾活检免疫病理诊断标准者;11）年龄小于14岁，或者大于65岁者，GFR<30≥61 mL/（min·1.73 m2）;12）过敏性紫癜肾炎、慢性酒精性肝病、强直性脊柱炎、银屑病、狼疮肾炎等继发性因素所致IgA疾病;13）合并有心、脑、肝和造血系统等严重原发性疾病者;14）精神病患者;15）对试验药物过敏或出现已知不良反应不能耐受者。以上一项为“是”者不能参加试验。
　　1.5 脱落与剔除标准 1）不符合入选标准者;2）资料不全影响疗效和安全性的判断;3）观察中患者依从性有问题;4）中途终止治疗或出现不良反应而中途停药者。
　　1.6 治疗方法 本研究所用的中药颗粒制剂由江阴天江药业有限公司生产，许可证编号：苏20160102;中药模拟剂也由该公司提供，形状、颜色、大小、包装与中药颗粒剂相同。氯沙坦钾片由杭州默沙东制药有限公司提供，国药准字J20130048，100 mg/片。补益肝肾基础方：补益肝肾（1号方）：生地黄12 g、山茱萸15 g、枸杞子15 g、女贞子15 g、墨旱莲15 g。随证加减方（2～6号方）：平肝潜阳（2号方）：天麻12 g、赤芍15 g、白芍15 g、潼蒺藜15 g、白蒺藜15 g;温补脾肾（3号方）：党参30 g、生黄芪30 g、炒白术12 g、淫羊藿15 g、菟丝子15克，祛风胜湿（4号方）：鬼箭羽15 g、蝉蜕9 g、蚕茧壳9 g、汉防己15 g、白僵蚕12 g。健脾补肾（5号方）：党参30 g、生黄芪30 g、炒白术12 g、云茯苓15 g、陈皮9 g、川续断15 g、杜仲15 g;活血化瘀（6号方）：桃仁12 g、红花9 g、丹参30 g、全当归15 g、川芎10 g、制大黄12 g。所用中药和中药模拟剂均委托江苏省江阴天江药业有限公司制成颗粒剂，以保证药物来源和药物质量统一，口服用药剂量为1袋/次，2次/d。观察组给予中药颗粒剂和氯沙坦钾片，根据中医辨证论治情况对患者进行基础方加减，氯沙坦钾片100 mg/d。对照组给予补益肝肾中药模拟剂+氯沙坦钾片100 mg/d。总疗程24周。
　　1.7 观察指标 24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白/肌酐、血肌酐采用常规生化方法测定，eGFR用GFR-EPI公式计算。治疗前、后各检测1次。
　　1.8 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[2]。显效：eGRF上升≥10%和24 h尿蛋白定量下降≥30%，血压达标。有效：eGRF下降≥5%或无变化（与基线比较≤5%）和24 h尿蛋白定量下降≥15%。无效：未达到上述疗效者视为无效。
　　1.9 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件对数据进行分析。计资料采用构成比描述，计量资料采用均数±标准差描述，非正态分布资料采用中位数、百分位数描述。计数资料各组比较采用Pearson卡方检验或Fisher检验;重复测量数据资料方差分析，对重复测量数据在各时间点之间的关系是否满足Huynh-Feldt条件进行球形检验（M auchly′s test of sphe ricity），当检验的结果为P>0.05时，资料满足Huynh-Feldt条件，可以用重复测量资料的单变量方差分析处理资料;当P≤0.05时，表明资料不满足Huy nh-Feldt条件，采用G reenhouse-Geisser校正方法对单变量方差分析进行校正[3-5]。以P<0.05为差异有统计学意义。 　　2 结果
　　2.1 2组患者总体临床疗效比较 观察组总有效率为80.0%，对照组为35.0%，2组患者比较差异有统计学意义（P<0.05）。
　　2.2 2组患者不同时间点24 h尿蛋白定量比较 1）观察组24 h尿蛋白定量治疗前后比较，差异有统计学意义（F=5.649，P<0.001），说明随着治疗时间的延长，24 h尿蛋白定量均数有降低;对照组24 h尿蛋白定量治疗前后比较，差异无统计学意义（F=0.230，P=0.875）。2）治疗时间与组别之间存在交互作用，Greenhouse-Geisser系数校正（df=2.441，F=7.213，P<0.001），随着治疗时间的延长，观察组24 h尿蛋白定量下降较对照组明显。3）相同时间点的组间比较结果：0周、8周、16周组间24 h尿蛋白定量比较，差异无统计学意义。24周，组间24 h尿蛋白定量比较，差异有统计学意义（F=7.738，P=0.007），观察组24 h尿蛋白定量低于对照组。见表2、图1。
　　2.3 2组患者不同时间点MA/Cr比较 1）观察组MA/Cr治疗前后比较，差异无统计学意义（F=0.946，P=0.420），不能说明随着治疗时间的延长MA/Cr均数有降低;对照组MA/Cr治疗前后比较，差异无统计学意义（F=0.687，P=0.561）。2）治疗时间与组别之间存在交互作用，Greenhouse-Geisser系数校正（df=2.608，F=4.059，P=0.011），随着治疗时间的延长，观察组MA/Cr下降趋势而对照组上升趋势。3）相同时间点的组间比较结果：0周、8周、16周组间MA/Cr比较，差异无统计学意义。24周，组间MA/Cr比较，差异有统计学意义（F=6.269，P=0.014），观察组MA/Cr低于对照组。见表3、图2。
　　2.4 2组患者不同时间点血肌酐（Scr）比较 1）观察组Scr治疗前后比较，差异有统计学意义（F=2.777，P=0.043），说明随着治疗时间的延长，Scr均数有降低;对照组Scr治疗前后比较，差异无统计学意义（F=0.146，P=0.932）。治疗时间与组别之间存在交互作用，Greenhouse-Geisser系数校正（df=1.999，F=5.918，P=0.003），随着治疗时间的延长，观察组Scr下降较对照组明显。3）相同时间点的组间比较结果：0周、8周、16周组间Scr比较，差异无统计学意义。24周，组间Scr比较，差异有统计学意义（F=6.347，P=0.014），观察组Scr低于对照组。
　　2.5 2组患者不同时间点肾小球滤过率（eGFR）比较 1）观察组eGFR治疗前后比较，差异有统计学意义（F=4.293，P=0.006），说明随着治疗时间的延长，eGFR均数有降低;对照组eGFR治疗前后比较，差异无统计学意义（F=0.147，P=0.931）。2）治疗时间与组别之间存在交互作用，Greenhouse-Geisser系数校正（df=2.445，F=15.192，P<0.001），随着治疗时间的延长，观察组eGFR下降较对照组明显。3）相同时间点的组间比较结果：0周、8周、16周组间eGFR比较，差异无统计学意义。24周，组间eGFR比较，差异有统计学意义（F=7.444，P=0.008），观察组eGFR低于对照组。見表5、图4。
　　3 讨论
　　IgA肾病是临床常见病、多发病，以肾小球系膜细胞增生，基质增多，伴广泛IgA沉淀为特点的肾小球疾病，多起病隐匿，呈现慢性病程，临床以血尿多见，大部分患者合并蛋白尿，蛋白尿可轻可重，自明确诊断起约有50%的患者会逐渐进展至终末期肾脏病（End Stage Renal Disease，ESRD）[6-7]。临床上肝肾阴虚证在IgA肾病患者中多见[8-10]，肾精亏耗、肝失疏泄是IgA肾病发生发展的重要病机。
　　肾为肝之母，肾肝存在母子关系，又以精血经络相连接，《素问·阴阳应象大论》云：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生肾，肾生骨髓，髓生肝”，讲明了肝肾同源的生理基础。肾藏精，肝藏血，肾水滋养肝木，以使肝气疏泄条达，肝为三焦气枢，肝之疏泄合宜推动水道通调。《灵枢·经脉》云：“肾足少阴之脉……其直者，从肾上贯肝、膈，入肺中，循喉咙，挟舌本”。肝肾两脏通过正经直接贯通，足厥阴肝经与足少阴肾经皆循行于身体内侧，并交会于输穴三阴交。肝肾共同隶属于冲任，奇经八脉如网穿行于肝肾两脏及两经之间，经气归于肾则生精，归于肝则化血，精与血通过经脉输布全身，滋养脏腑组织[11-15]。
　　本研究主方补益肝肾方包括生地黄、山茱萸、枸杞子、女贞子、墨旱莲五味药物，皆入肝、肾二经。生地黄味厚气薄，善走血分，功专滋阴凉血，生血益精，能清能补。山茱萸补益肝肾，涩精固脱。枸杞子味甘性平质润多液，入肾可益精充髓助阳，走肝能补血明目，归肺以润肺止咳，凡肝肾不足和肺肾阴虚所致诸症均可使用。女贞子味苦性平无毒，能补中，安五脏，养精神，除百病。墨旱莲味甘酸而性寒凉，既能滋阴补肾，又能凉血止血。全方补养精血，以补为泄，使肾精充足，肝气调达，三焦水道通调。
　　现代药理研究标明，地黄煎剂可不同程度提高小鼠免疫功能及调节内分泌的功能，能够显著促进小鼠脾淋巴细胞IL-2的分泌，能使周围T淋巴细胞数目增多[16]。山茱萸对免疫系统具有特征性的双向调节作用，随山茱萸的提取物不同，有不同的作用，山茱萸总苷能产生良好的免疫抑制作用[17]，山茱萸多糖具有免疫促进作用。山茱萸多糖能使免疫低下小鼠的碳粒廓清指数和吞噬指数，血清HC50值显著升高，使小鼠脾淋巴细胞增殖反应显著提高[18]。枸杞子的主要成分枸杞多糖能明显提高大鼠血清中免疫球蛋白含量，促进淋巴T细胞、巨噬细胞增殖，可以增强免疫力，对机体非特异性免疫功能、细胞免疫功能、体液免疫功能均具有显著的调节作用[19]。女贞子所含齐墩果酸具有促进动物巨噬细胞吞噬功能，淋巴细胞增殖和迟发超敏反应的效应，与IL-2还有协同作用;女贞子多糖对小鼠的非特异性细胞免疫有增强作用[20-21]。墨旱莲水煎剂可以抑制以环磷酰胺诱导的小鼠胸腺细胞凋亡，也可以抑制氢化可的松诱导的小鼠胸腺细胞凋亡，而对正常细胞几乎没有影响[22]。 　　本研究通过应用补益肝肾主方，并随证加减配合平肝潜阳（2号方）、温补脾肾（3号方）、祛风胜湿（4号方）、健脾补肾（5号方）和活血化瘀（6号方），观察到中西医联合优化治疗方案组在降低蛋白尿、保护肾功能方面明显优于单纯西药观察组，并随时间延长优势进一步显现。
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　　（2019-04-10收稿 责任编辑：王明）
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