二甲双胍药理作用及其机制研究

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　　摘要：二甲双胍属于临床最常用的药物之一，主要通过轻度抑制线粒全呼吸链复合物，从而激活磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），减少肝脏葡萄糖输出，具有显著的降糖效果，还在多种疾病的治疗中发挥作用，如肿瘤疾病、大血管并发症、促甲状腺素激素水平、保护脑组织与心脏等，均有针对性治疗效果。临床对二甲双胍药物作用与药理机制研究较少，不能充分展现其临床效果。故本研究主要针对二甲双胍药理作用及其机制研究作一综述，为临床用药提供参考与借鉴，从而提高临床用药效果。
　　关键词：二甲双胍;药理作用;药理机制
　　中图分类号：R961                                    文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.018
　　文章编号：1006-1959（2019）14-0053-04
　　Abstract：Metformin is one of the most commonly used drugs in the clinic. It activates the adenosine-activated protein kinase （AMPK） by a slight inhibition of the mitochondrial total respiratory chain complex， which reduces liver glucose output and has significant hypoglycemic effect. It plays a role in the treatment of various diseases， such as tumor diseases， macrovascular complications， thyrotropin hormone levels， protection of brain tissue and heart， etc.， all of which have targeted therapeutic effects. There are few studies on the effects and pharmacological mechanisms of metformin in clinical practice， and the clinical effects cannot be fully demonstrated. Therefore， this study is mainly to review the pharmacological effects and mechanism of metformin， and provide reference and reference for clinical drug use， so as to improve the clinical drug effect.
　　Key words：Metformin;Pharmacological action;Pharmacological mechanism
　　二甲双胍是临床最基础的口服降糖类药物，在降低空腹血糖中发挥着重要作用[1]。二甲双胍是治疗2型糖尿病首选药物，且已被联合声明与糖尿病指南推荐为2型糖尿病一线治疗药物，其不仅可以预防由糖尿病引起的各种并发症，还会降低血浆胰岛素水平，减轻对胰岛素的抵抗作用、降低低密度脂蛋白胆固醇含量与总胆固醇含量，在糖尿病前期发挥着重要的逆转作用;且二甲双胍价格实惠，不良反应较少[2-4]。此外，随着临床对二甲双胍的深入研究，发现此药物不仅可以降血糖[5-7]，还有其它的作用机制，故本次研究主要针对二甲双胍作用及机制开展综述，以此来提高临床用药情况。
　　1二甲双胍降糖药理作用与机制
　　二甲双胍受广大糖尿病患者与医生认可，其降血糖作用主要是影响肝细胞、肌细胞、脂肪及胰腺细胞等对葡萄糖的处理能力，因此药物可以抑制肝脏内葡萄糖的生成，增加外周组织胰岛素的敏感性与脂肪组织及骨骼肌对葡萄糖的利用率[8-10]。同时，此药物还能抑制胰腺细胞分泌胰高血糖素，以上作用均是由于活化蛋白激酶对细胞能量代谢的调节所致，因激活的活化蛋白激酶会减弱脂肪酸、胆固醇与蛋白质的配合，增强脂肪酸的利用率[11-15]。此外，二甲双胍不会增加低血糖或是引起过度肥胖，常见的不良反应患者易耐受，且通过对肾功能的监测可有效减少或是避免乳酸中毒事件。
　　2二甲双胍降糖外作用与机制
　　2.1二甲双胍抗肿瘤作用与机制  磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是蛋白合成與细胞生长的关键激酶。临床研究发现[16]，有多数恶性肿瘤患者存在信号通路过度激活现象;在恶性肿瘤中，各种应激活化蛋白激酶的出现，均会形成一个亚族，再加上胰岛素生长因子1是促进肿瘤发生与发展的一个重要因子，其对血管平滑肌产生刺激，从而促进肿瘤细胞的生长，增加肿瘤发生率。二甲双胍可以通过减少应激活化蛋白激酶、胰岛素生长因子1的激活，改变细线粒体功能，抑制肿瘤细胞的生长与增殖，阻断胰岛素样生长因子结合蛋白，抑制癌细胞的生长[17]。现将二甲双胍与各类肿瘤细胞机制进行分析，具体内容如下。
　　2.1.1乳腺癌  乳腺癌属于女性最常见的一种恶性肿瘤，发病率直线上升，对女性身体健康与生命安全造成严重影响。临床报道[18]，绝经后的女性糖尿病患者服用二甲双胍后，会降低乳腺癌发病率。此药物在乳腺癌中的作用机制较为复杂，有以下几点：①二甲双胍主要通过减少肝脏糖异生，增强胰岛素的敏感性，增加外周组织对葡萄的利用率，从而实现降糖作用。其分子主要通过激活磷酸腺苷蛋白激酶信号的转导通路来实现此过程，而磷酸腺苷蛋白激酶是细胞内主要能量感受器，激活磷酸腺苷蛋白激酶后，会促进机体分解代谢，对合成代谢产生抑制作用，与肿瘤局部的能量需求形成相应的矛盾，从而抑制肿瘤的生长与增殖[19-21]。②当乳腺肿瘤直径发展至1～2 mm后，如没有新生血管的生成，为其提供相应的营养，则其不会再继续生长。而新生血管是在原有的微血管基础上生长出的新血管，是肿瘤生长、侵袭、转移必经的一个过程。血管内生长因子又是血管内皮细胞的有丝分裂素，在肿瘤新生血管的形成中占据着重要作用。二甲双胍通过激活磷酸腺苷蛋白激酶通路来抑制新生血管的表达，从而抑制肿瘤生长。③二甲双胍会抑制甲氯二苯、雌激素等引起的人乳腺干细胞增殖，主要机制是二甲双胍会抑制肿瘤干细胞的生长，同时还能抑制细胞转化相关炎性通路[22]。④在乳腺癌发展过程中，线粒体是真核细胞中单位膜形成的细胞器，主要通过氧化磷酸化作用，合成三磷酸腺苷，为细胞的生理活动提供相应的能量。因此，二甲双胍有助于抗肿瘤效应，诱导肿瘤细胞线粒体功能障碍。 　　2.1.2消化系统肿瘤  消化系统包括多个器官，发病率与死亡率均较高，对人们的生命健康产生严重影响。有临床研究证实[23]，二甲双胍可以降低糖尿病患者胰腺癌、肝癌、结肠癌发生率。但其在消化系统肿瘤治疗中，具体机制目前尚无明确，相关介绍有以下几点：①肿瘤细胞周期分为4期，即DNA复制前G1期，DNA合成期S期，有丝分裂前G2期，有丝分裂期。而细脸胞周期循环有两个限制点，即C1/S与G2/M。研究表明[24]，二甲双胍可减少CDK4、CDK6，抑制胃癌细胞从G1期进入S期，从而抑制细胞的增殖。同时，二甲双胍还可以抑制胃癌细胞增殖，激活肿瘤抑制因子的调控作用。②在肿瘤细胞发展过程中，活体内个别细胞死亡的表达形式为凋亡，其由体内外因素触发细胞中预存的死亡因子，从而导致细胞主动死亡，在肿瘤细胞的发生与发展过程中，发挥着重要作用。主要是因二甲双胍会降低肝细胞的表达，增加Bax的表达，表现出剂量依赖性;二甲双胍诱导线粒体释放细胞色素C，促使其进入胞浆中，活化PARP。以上细胞均说明二甲双胍可通过线粒体介导内部通路，促进肿瘤细胞的调亡。③二甲双胍通过测定肿瘤干细胞的表达，调节miRNA与肿瘤干细胞内某些特定基因的表达，发挥抑制胰腺癌、发挥细胞迁移侵袭与自我更新能力的作用。
　　2.1.3其它肿瘤机制  有研究证实[25]，二甲双胍通过阻断细胞周期的转换，阻止干细胞调亡，抑制口腔鳞状细脸胞癌的生长。甲双胍可抑制淋巴细胞的生长，此机制主要与磷酸腺苷蛋白激酶的活化有关，因磷酸腺苷蛋白激酶激化后，会抑制雷帕霉素靶蛋白通路;同时，二甲双胍可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，通过诱导自体吞噬，在人肺癌细胞中起到协同作用。另外，二甲双胍可增加对化疗药物的细胞毒性。人体LKBI基因是广泛分布于人体多个组织的一种肿瘤抑制基因，此基因的产物蛋白是一种丝氨酸酶，调节多种细胞生理病理过程，作为AMPK上游激酶，LKBI基因通过激活AMPK信号转导通路，从而调节细胞能量的代谢与细胞增殖。二甲双胍通过激活LKBI基因的信号转导通路，诱导细胞调亡，促使其自体吞噬;同时，研究还发现[26]，LKBI基因还可以提高宫颈癌细胞对二甲双胍的敏感性。
　　2.2二甲双胍抗炎作用  二甲双胍主要以抑制或是激活AMPK来控制炎症因子的释放，且此药物可以阻断P13K/AKT途径，抑制NF-κB的活性，降低促炎因子水平，从而抑制血管内皮细胞分泌黏附分子，阻断氧自由基与蛋白酶的合成，减轻血管内皮的损伤。此外，二甲双胍可以增加H9c2细胞的活性，降低活性氧水平，促使AMPK信号通路的激活，抑制了细胞内的氧化应激反应，减轻氧自由基对血管内皮的损伤[27]。
　　2.3二甲双胍在缺血性脑卒中的神经保护作用与机制  二甲双胍用于缺血性脑卒中发生前，可以有效预防及减少脑梗死面积与细胞凋亡，减轻神经功能缺损;其用于缺血性脑卒中发生后，可以提高血管内皮细胞跨细胞电阻值，减少内皮细胞对荧光素钠的通透性，改善缺氧后对血脑屏功能，有效减轻血脑屏障破坏性，减少梗死面积，促使神经功能恢复与组织的修复。此外，脑缺血后，二甲双胍可以促进小胶质细胞由M1型向M2型转变，通过激活AMPK，促使M1型向M2型转变，从而促进组织修复，发挥保护神经的作用[28]。
　　2.4二甲双胍正常组织的保护作用与机制  二甲双胍可减少心肌梗死风险，减少心房颤动发生风险，且在降糖治疗过程中，不仅不良反应少，同时还可减少糖尿病肾病患者尿白蛋白排泄率，提高心血管保护作用，再加上其具有抗氧化应激作用、抗炎作用，可有效提高对患者正常组织的保护作用。此外，糖尿病肾病是糖尿病患者最常见的一种微血管并发症之一。研究证实[29]，二甲双胍在降糖的同时还会对肾毒性药物起到保护肾脏、治疗肾脏疾病的作用，其不仅可以减轻糖尿病患者的蛋白尿水平，还可以减少高血糖毒性对肾小管的损伤，上以作用均与二甲双胍能激活AMPK途径、减少炎性因子、抑制炎性反应等有关;同时也可能与二甲双胍可降低细胞内的活性氧自由基有关。二甲双胍可以通过减轻细胞凋亡，而活性氧自由基的产物在糖尿病的发生与发展中发挥着重要作用，既可以保护糖尿病肾病，又能预防糖尿病肾病，其作用机制，仍需要临床进一步研究。
　　2.5二甲双胍对非酒精性脂肪肝病的作用  非酒精性脂肪肝病是一种弥漫性的肝脂肪变性的临床病理综合征，其的出现与遗传易感性有着密切的关系，也是一种代谢应激性肝脏损伤，是目前全球性健康问题之一。非酒精性脂肪肝病的主要发病机制的出现可能与胰岛素抵抗与氧化应激反应有关。因此，改善胰岛素抵抗、减轻体重为非酒精性脂肪肝病的治疗原则。而二甲双胍可以改善胰岛素抵抗作用，有助于提高非酒精性脂肪肝病治疗效果。在此过程中，二甲双胍可以改善非酒精性脂肪肝病患者代谢与生化功能，口服此药物后，通过小肠吸收，降低肝脏与肾脏的浓度，最终经过肾脏排出，不经肝脏代谢，从而减轻对肝脏细胞的损伤，减轻胰岛素抵抗的同时提高治疗效果。
　　2.6二甲双胍在多囊卵综合征治疗中的作用  多囊卵综合征是以高雄激素血症、无排卵为主要特征的一种女性内分泌疾病，临床以多毛化、男性化、卵巢多囊样、无排卵等为主要临床表现，其出现与肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗等有关，是妇科疾病的高危因素。二甲双胍通过改善胰岛素抵抗作用，促进排卵，提高葡萄糖耐量，从而降低雄激素，改善卵巢血供的同时，改善多囊卵综合征临床症状。研究还指出[30]，二甲双胍可以通過改善患者心理障碍，从而减轻脱发、不育不孕、痤疮等问题，特别是针对超重与雄激素过多的患者来讲，其可有效提高多囊卵综合征患者生活质量。
　　2.7二甲双胍的其它作用机制  二甲双胍可以预防盐敏感性的高血压肥胖患者，降低体内血压水平，减少钠的重吸收，协助降压。二甲双胍用于骨质疏松的糖尿病患者中，通过抑制破骨细胞的活性，增生与分化骨细胞，减少糖尿病患者骨折风险，对骨质疏松有一定的治疗作用。临床研究报道[31]，慢性丙性肝炎患者最常见的一种肝外表现为胰岛素抵抗与糖尿病，且丙性肝病的治疗与预后均于两者相关，二甲双胍可以通过提高丙肝治疗效果降低丙肝病情的发展，主要机体为二甲双胍可以促进肝纤维化回归，进而提高丙肝治疗效果。 　　2.8二甲双胍抗衰老作用  二甲双胍抗衰老作用经临床研究表明，小剂量的二甲双胍可以通过模仿能量，限制保护线粒体功能，抑制慢性炎症来提高健康与寿命。细胞是构生成物体衰老的基本单位，细胞衰老是以细胞生长、增殖能力不可逆的丧失为主要特征的一个过程，主要表现为细胞停止复制与细胞周期停滞在G0期及衰老的基因表达上调上。而AMPK是存在于大数细胞中的保守的蛋白激酶，其参与细胞的各种代谢活动中，维持细胞能量供求平衡。二甲双胍可通过激活AMPK信号，抑制下游相关分子，以此来实现延缓衰老、延长寿命的作用。
　　3总结
　　随着经济水平的不断发展与进步，糖尿病已成为日益严重的世界性公共卫生问题。二甲双胍是经典的降糖药物，随着临床对其的深入研究，此药物的疗效与作用机制已得到了更多的体现，药理机制也得到了广泛的阐述。且二甲双胍用药效果好、不良反应少，在临床治疗中，发挥着特殊的作用。
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　　收稿日期：2019-5-27;修回日期：2019-6-6
　　编辑/杜帆
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