大黄及其炮制品治疗慢性肾衰竭研究进展

来源:用户上传      作者:

　　 摘要：大黄及其炮制品治疗慢性肾衰竭（chronic renal faiure，CRF）疗效确切。本文阐述大黄及其炮制品功效，归纳其在CRF治疗中的应用及作用机制研究。从名老中医经验方面，进一步说明其延缓CRF作用，并提出大黄不良反应与剂量过大或单独使用提取物相关，为新药研发提供参考。
　　 关键词：大黄;炮制品;慢性肾衰竭;综述
　　 中图分类号：R283    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）08-0137-04
　　 DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.08.030      開放科学（资源服务）标识码（OSID）：
　　 Abstract： Rhei Radix et Rhizoma and its processed products have confirmed efficacy in the treatment of chronic renal failure （CRF）. This article expounded the efficacy of Rhei Radix et Rhizoma and its processed products， concluded their application in CRF and the research on mechanism of action. From the experience of famous and senior TCM doctors， it further explained the role of Rhei Radix et Rhizoma and its processed products in delaying CRF， and proposed that adverse reactions of Rhei Radix et Rhizoma were related to overdose or extracts alone， which provided a reference for the research and development of new medicine.
　　 Keywords： Rhei Radix et Rhizoma; processed products; chronic renal failure; review
　　 慢性肾衰竭（chronic renal faiure，CRF）是指慢性肾脏病引起的肾小球滤过率下降及与此相关的代谢紊乱和临床症状组成的综合征[1]，是各种慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）发展到一定程度的必然结果。中药在改善CRF早期症状、延缓肾衰竭进展及推迟透析时间等方面具有独特优势。中医治疗CRF以通腑降浊法为主，而大黄在其中发挥重要作用[2]。兹就大黄及其炮制品治疗CRF文献总结如下。
　　1  大黄及其炮制品研究
　　 大黄首载于《神农本草经》，又名黄良、锦文、火参、生军、川军、将军，味苦、性寒，有泻下攻积、清热泻火、利湿退黄、凉血解毒、逐瘀通经之效。因大黄生品苦寒，易损伤脾胃，历代医家通过对其炮制改变其药性，增强药物疗效，纠正其偏性，扩大其临床应用范围。张仲景是大黄炮制的先祖，后世医家在继承的基础上不断创新，历代文献有明确记载的炮制方法多达20余种，而2015年版《中华人民共和国药典》中明确记载大黄炮制品仅生大黄、熟大黄、酒大黄及大黄炭4种[3]。
　　 生大黄性寒，善于泻火解毒、攻积导滞，因其含有大量结合型蒽醌，导致其泻下作用峻猛，临床常用于实热证或阳明腑实证。而经炮制后的熟大黄结合型大黄酸及番泻苷仅存少量，导致其泻下作用明显减弱，但其大黄素含量却较前上升，可明显抑制血小板的凝集，改善高凝状态，故其活血化瘀作用明显增强。酒大黄是将生大黄用黄酒喷淋稍闷润后用文火炒干而成。酒制后大黄结合型蒽醌含量下降，因此其泻下作用减弱，但因黄酒本身有活血化瘀的作用，使大黄的活血化瘀作用增强，另黄酒性辛散，其升提之功可引药上行，加之大黄本有清热泻火的作用，故其酒制后长于清上焦血分热毒。炭化后大黄结合型蒽醌完全被破坏，有泻下作用的番泻苷类含量甚微，故基本无泻下作用，但其止血、收敛、生肌功效却较前明显。
　　 不同炮制方法对大黄化学成分的种类无明显影响，而对其不同成分的含量影响较显著。蒽醌是大黄活性成分的研究热点，与生大黄相比，熟大黄、酒大黄及大黄炭的游离蒽醌含量分别升高70.21%、34.67%、33.53%，而结合蒽醌含量分别下降58.98%、7.7%、93.25%;游离蒽醌含量从高到低为熟大黄、酒大黄、生大黄、大黄炭，结合蒽醌含量从高到低为生大黄、酒大黄、熟大黄、大黄炭[4]。蒽醌类成分方面，酒大黄中除大黄素的含量明显升高外，大黄酚、大黄酸、大黄素甲醚的含量均显著降低;熟大黄的大黄素含量增加，但其余4种明显下降;大黄炭的总蒽醌含量明显增加，且各种蒽醌的变化均较显著[5]。
　　2  临床应用
　　2.1  单味药
　　 何爱萍等[6]在西医对症治疗基础上加用大黄饮片泡水口服治疗CRF，15 d后检测发现治疗组血肌酐、尿素氮等肾功能指标均优于对照组。商宪敏等[7]比较肠衣大黄片与普通大黄片治疗CRF的疗效，根据患者情况选择能保持每日排便2～3次为度的剂量口服，前者平均每日3.5片，后者平均每日2.9片，每片均含原药材0.3 g，治疗后治疗组肾功能及血红蛋白均明显优于对照组。王彤等[8]将大黄炭超微粉碎后制成微米大黄炭给CRF患者口服2个月，在降低血肌酐、尿素氮方面疗效明显优于口服爱西特组。 　　2.2  中药复方
　　张瑞等[9]自拟大黄附子牡蛎汤用于结肠透析尿毒症患者，临床症状缓解总有效率达83.3%。刁海洋[10]采用大黄附子细辛汤治疗CRF，结果提示大剂量组在改善中医证候积分及血肌酐、内生肌酐清除率方面均较小剂量组有明显优势。许佩兰[11]在西医对症治疗的基础上加用化裁后的大黄附子汤灌肠，发现治疗组比对照组疗效更佳、疗程更短。黄亮智[12]以每周3次血液透析为对照，在每周2次血液透析的基础上加用大黄复方制剂灌肠，2个月后2组患者血肌酐、尿素氮、血红蛋白、血磷及血钾改善情况相当，但对照组治疗费用为治疗组的2.7倍，提示在保证疗效的前提下用含有大黄的复方制剂灌肠干预血液透析可有效减少医疗费用支出。
　　 张秀娟等[13]以口服爱西特片为对照，用含大黄的中药复方制剂口服并灌肠治疗CRF，结果表明治疗组肾功能改善明显优于对照组，且血红蛋白、血浆白蛋白等指标改善亦优于对照组。唐补生等[14]自拟含有酒大黄的加味温肾降浊汤口服配合含有制大黄的中药煎剂灌肠治疗CRF，与口服肾衰宁片对比，4周后评估临床疗效、治疗组中医证候疗效及尿素氮、血肌酐改善均优于对照组。王东等[15]治疗湿热型CRF患者在西医对症治疗基础上进行中药煎剂（含生大黄）保留灌肠，治疗组再加服含生大黄的院内制剂，疗程结束后治疗组患者血肌酐下降较对照组更为明显。
　　2.3  中成药
　　 尿毒清颗粒（大黄、黄芪、苦参、白术、桑白皮、白芍、茯苓、丹参、制何首乌、车前草等）有健脾利湿、通腑泄浊、活血化瘀功效，适用于早期CRF脾虚湿浊证和脾虚血瘀证。陈晓波等[16]在西医对症治疗的基础上加服尿毒清颗粒，2个月后治疗组在改善肾功能和临床症状方面均优于对照组。
　　 肾康注射液（大黄、黄芪、红花、丹参）有益气活血、降逆泄浊、通腑利湿功效，适用于CRF湿浊血瘀证。贾婷等[17]对比肾康注射与肾衰宁片疗效，发现治疗组临床疗效总有效率高于对照组25.5%，且血肌酐、尿素氮、胱抑素C等指标下降幅度更为明显。
　　 肾衰宁片（大黄、太子参、陈皮、茯苓、黄连、制半夏、红花、丹参、牛膝、甘草）有益气健脾、活血化瘀、通腑泄浊功效，适用于CRF脾虚血瘀证。王晓靓等[18]在口服复方α酮酸片和氯沙坦钾片基础上，治疗组加服肾衰宁片，疗程1年或进入透析阶段截止，治疗组除总有效率和中医证候有效率较对照组有显著优势外，其终点事件发生率亦明显偏低。
　　 大黄?虫丸有活血破瘀、通经消痞功效，适用于严重瘀血证。王君等[19]在对照组基础上加服大黄?虫丸治疗CRF，3个月后治疗组临床总有效率比对照组高16%，且血肌酐与尿素氮改善更明显。
　　3  药理作用
　　 CKD的共同病理表現为肾脏纤维化，其累及肾小球和肾间质，在肾小球表现为肾小球的硬化，而肾间质则表现为肾间质纤维化（RIF），肾脏纤维化的持续发展最终将导致肾衰竭，所以通过抑制肾小球硬化和RIF就能有效延缓CRF的进展。有报道认为，因RIF的程度与肾衰竭的进展呈正相关，其更能体现CRF的进展速度及预后[20]。大黄最初被认为通过其泻下作用延缓肾衰竭，其有效成分番泻苷A可降低结肠中水通道蛋白3的表达，抑制肠道内的水吸收到血管，从而导致泻下，而强烈的泻下作用可部分清除大鼠肠道内蓄积的含氮废物，达到延缓肾衰竭的目的。但越来越多的学者发现除泻下作用外，大黄多种有效成分起到了抗肾脏纤维化的作用[21]。
　　 大黄素能降低糖尿病肾病大鼠肾组织中纤连蛋白的表达，阻止p38 MAPK通路的激活[22];下调肾脏内肿瘤坏子因子-α（TNF-α）与白细胞介素（IL）-6的表达，抑制肾小球上皮细胞的增生，下调Toll样受体4的表达，缓解肾脏的炎症状态[23];阻断NRK-49F细胞激活p38/ERK1/2信号通路，抑制细胞外基质的形成[24]，从而延缓肾脏纤维化。
　　 大黄酸可明显降低脓毒血症引起急性肾损伤大鼠的血肌酐、尿素氮水平和肾组织中TNF-α和IL-1β的表达，抑制核因子-κB通路的活性[25];下调梗阻性肾病大鼠肾组织中转化生长因子（TGF）-β和α-平滑肌肌动蛋白的水平[26];降低糖尿病肾病大鼠肾组织中TGF-β1和纤连蛋白的表达[27]，抑制其足突融合，改善肾小球基底膜的增生[28];减少细胞间质增生，阻止细胞外基质的合成[29]，以延缓RIF。
　　 另有报道表明，大黄酚和大黄素均可减少活性氧自由基的形成[30-31]。此外，大黄酸可下调氧化损伤标志物的表达，从而延缓肾脏纤维化[32]。
　　4  专家临证经验
　　 张琪治疗CRF善用生大黄和醋炙大黄。张老认为早期CRF患者出现呕恶症状主要为湿热痰浊阻滞中焦所致，常用醋炙大黄配伍草果仁祛湿泄浊;而恶心呕吐伴有瘀证时，为毒邪壅结、气血瘀阻所致，其临床多用活血解毒汤配合健脾补肾益气之药，以生大黄泻热解毒。在其外用灌肠方中附子、生大黄常同用，一方面补肾温阳、温化湿浊，另一方面借助生大黄的峻猛的泻下作用促进毒素从肠道排出[33]。
　　 张大宁治疗CRF善用生大黄和大黄炭。张老认为CRF患者脾肾亏虚易致水湿停留，日久形成浊毒，单纯利尿难以奏效，临床常用生大黄清泄阳明之腑，给浊毒以出路。同时他指出，将大黄炭化不仅可降低其苦寒之性，减少对脾胃的损伤，而且可增强大黄的活血化瘀疗效，促进降浊排毒功能的发挥，故张老常将生大黄、生黄芪、海藻等炭制品合用，以补泻并施、寒温互制，治疗因郁热结内、浊毒上犯所致之呕吐[34]。
　　 邹燕勤治疗CRF善用熟大黄和生大黄。其认为湿浊、瘀血既是病理表现，又是病理产物，作为病理产物它们又可加速病情的恶化。故邹老治疗CRF重视保护胃气，调理脾胃，崇尚孟河派“和法缓治”学术思想，喜用泻下作用较缓的熟大黄泄浊通便，既可避免损伤胃气，又能促进湿浊从肠道排出，同时取熟大黄活血化瘀之功以治疗因湿浊而导致的瘀滞。而在外用灌肠方中，其一直使用生大黄以泄浊排毒[35]。 　　 邵朝弟治療CRF善用酒大黄。其认为CRF患者脾肾亏虚，肾气亏虚水湿不化，脾气亏虚水湿不运，水湿浊邪内蕴又进一步损害脾胃，形成恶性循环。而脾胃为后天之本，脾胃功能正常可摄纳水谷精微补后天以养先天，从而起到补益肾脏的作用。故邵老在祛湿泄浊的治疗上推崇通腑之法，用苦寒之性稍逊的酒大黄泄浊之时兼顾胃气，同时清泻湿浊久郁所化之热。酒大黄的运用为以通为补之法的具体体现[36]。
　　 管竞环临床善用多种大黄制剂治疗CRF。其认为脾肾亏虚为CRF早期的主要病机，脾肾久虚湿浊不化，渐而形成浊毒，主张酌情选用熟大黄或小剂量生大黄泻浊解毒。而CRF晚期则表现为本虚标实，因患者正气衰败不耐攻伐，建议单用熟大黄活血化瘀、解毒化浊。同时他借鉴药用炭片的吸附作用，将大黄炒炭制成纳米级大黄炭粉，增大了药物对体内代谢废物的吸附面积，从而进一步促进体内毒素的排出[37]。
　　5  小结
　　 大黄及其炮制品治疗CRF疗效确切，但因其成分繁多，需进一步通过研究阐明其作用机理，寻找其物质基础。近年来国内越来越关注大黄不良反应，但分析发现，与剂量过大或单独使用提取物相关。临床使用中药多为复方，大黄各成分间存在相互作用，药物配伍也可达到减毒作用。今后研究可在大黄及其炮制品治疗CRF有效性基础上，通过已明确的作用机理进一步研究药物或探索更优治疗方案，从而进一步缓解病情，减少费用支出，提高患者生活质量。
　　参考文献：
　　[1] 中华医学会.临床诊疗指南：肾脏病学分册[M].北京：人民卫生出版社，2013：218.
　　[2] 林丰夏，雷彩云，丁陈陈，等.中医治疗慢性肾衰竭用药规律探析[J].上海中医药杂志，2015，49（5）：8-11，14.
　　[3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[M].北京：中国医药科技出版社，2015：24.
　　[4] 吴雪荣.大黄不同炮制品的成分研究[J].中国处方药，2017，15（11）：28-29.
　　[5] 杨敏，许伯慧，汪冬庚，等.不同炮制方法对大黄中5种蒽醌类化合物含量的影响[J].南通大学学报（医学版），2013，33（5）：385-387.
　　[6] 何爱萍，黄玉蓉，荣延娇，等.大黄泡饮辅助治疗慢性肾功能衰竭40例疗效观察[J].国际中医中药杂志，2012，34（2）：162-163.
　　[7] 商宪敏，高菁，李云谷，等.肠衣大黄片辅助治疗慢性肾功能衰竭40例[J].北京中医药大学学报，1998，21（1）：57-58.
　　[8] 王彤，程力，陈菁，等.微米大黄炭用于慢性肾衰竭的临床研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2016，17（7）：629-630.
　　[9] 张瑞，张家凤.用“大黄附子牡蛎汤”结肠透析治疗尿毒症初探[J].饮食保健，2015，2（17）：152-153.
　　[10] 刁海洋.不同剂量大黄附子细辛汤治疗慢性肾功能衰竭的对比分析[J].医学理论与实践，2017，30（12）：1780-1781.
　　[11] 许佩兰.大黄附子汤保留灌肠治疗慢性肾功能衰竭的观察和评估[J].中国现代药物应用，2017，11（3）：175-176.
　　[12] 黄亮智.复方大黄灌肠液减少慢性肾功能衰竭维持性血液透析次数的临床研究[J].深圳中西医结合杂志，2016，26（22）：62-63.
　　[13] 张秀娟，潘健.补肾健脾活血方、金水宝胶囊、中药灌肠联合西医治疗慢性肾功能衰竭对照观察[J].实用中医内科杂志，2012，26（5）：45- 47.
　　[14] 唐补生，吴传良，马志芳，等.加味温肾降浊汤配合中药灌肠治疗慢性肾功能衰竭临床研究[J].河南中医，2017，37（3）：507-509.
　　[15] 王东，王亿平，程敏，等.清肾颗粒对慢性肾功能衰竭湿热证患者NF-κB信号通路的干预作用[J].中国中西医结合杂志，2017，37（1）：23-27.
　　[16] 陈晓波，张章.尿毒清颗粒辅助治疗慢性肾功能衰竭临床观察[J].新中医，2016，48（6）：73-75.
　　[17] 贾婷，黄佑芳，谢治卿.肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭疗效观察[J].深圳中西医结合杂志，2017，27（10）：25-26.
　　[18] 王晓靓，孙毓蔓，陈琳.肾衰宁片对CKD3～4期患者转归的影响及作用机制[J].中国实验方剂学杂志，2017，23（3）：159-164.
　　[19] 王君，王贺永.大黄蛰虫丸配合西药治疗慢性肾功能衰竭疗效观察[J].山西中医，2016，32（5）：29，39.
　　[20] LIU Y. Cellular and molecular mechanisms of renal fibrosis[J]. Nat Rev Nephrol，2011，7（12）：684-696.
　　[21] KON R， IKARASHI N， NAGOYA C， et al. Rheinanthrone， a metabolite of sennoside A， triggers macrophage activation to decrease aquaporin-3 expression in the colon，causing the laxative effect of rhubarb extract[J]. Journal of Ethnopharmacology，2014， 152（1）：190-200.
　　[22] WANG J P， HUANG H Q， LIU P Q， et al. Inhibition of phosphorylation of p38 MAPK involved in the protection of nephropathy by emodin in diabetic rats[J]. Eur J Pharmacol，2006， 28（553）：297-303. 　　[23] ZHU X L， WANG Y J， YANG Y Z， et al. Suppression of lipopolysaccharide-induced upregulation of toll-like receptor 4 by emodin in mouse proximal tubular epithelial cells[J]. Mol Med Rep，2012，6（3）：493-500.
　　[24] ZHU B， LIN Y， ZHU C F， et al. Emodin inhibits extracellular matrix synthesis by suppressing p38 and ERK1/2 pathways in TGF-β1- stimulated NRK-49F cells[J]. Mol Med Rep，2011，4（3）：505-509.
　　[25] YU C， QI D， SUN J F， et al. Rhein prevents endotoxin-induced acute kidney injury by inhibiting NF-κB activities[J]. Scientific Reports，2015，5：11822.
　　[26] HE D， LEE L， YANG J， et al. Preventive effects and mechanisms of rhein on renal interstitial fibrosis in obstructive nephropathy[J]. Biological and Pharmaceutical Bulletin，2011， 34（8）：1219-1226.
　　[27] GAO Q， QIN W S， JIA Z H， et al. Rhein improves renal lesion and ameliorates dyslipidemia in db/db mice with diabetic nephropathy[J]. Planta Medica，2010，76（1）：27-33.
　　[28] DUAN S， WU Y， ZHAO C， et al. The wnt/β-catenin signaling pathway participates in rhein ameliorating kidney injury in DN mice[J]. Molecular and Cellular Biochemistry，2016，411（1/2）：73- 82.
　　[29] ZHENG J M， ZHU J M， LI L S， et al. Rhein reverses the diabetic phenotype of mesangial cells over-expressing the glucose transporter （GLUT1） by inhibiting the hexosamine pathway[J]. British Journal of Pharmacology，2008，153（7）：1456-1464.
　　[30] 趙薇，王树，李方江.大黄酚对小鼠脑缺血/再灌注脑组织抗氧化应激和AQP4的影响[J].中国药理学通报，2015，31（10）：1477-1478.
　　[31] ZHAO Q， WANG X， CHEN A， et al. Rhein protects against cerebral ischemic-/reperfusion-induced oxidative stress and apoptosis in rat[J]. Int J Mol Med，2018，41（5）：2802-2812.
　　[32] 黄淼.大黄酸对db/db小鼠胰岛功能及炎症、氧化损伤标志物表达的影响[D].南京：南京大学，2014.
　　[33] 梁光宇，兰智慧.张琪教授从脾肾论治慢性肾功能衰竭经验[J].中医学报，2012，27（2）：164-165.
　　[34] 余静雯，徐英.张大宁教授运用通法治疗慢性肾功能衰竭临床经验[J].新中医，2015，47（10）：15-16.
　　[35] 朱晓雷，仲昱.邹燕勤治疗慢性肾衰竭之孟河学术思想探讨[J].江苏中医药，2016，48（2）：20-22.
　　[36] 李红波.邵朝弟治疗慢性肾功能衰竭的学术思想及临床经验[J].湖北中医杂志，2004，26（6）：16-17.
　　[37] 周剑，王彤，管竞环.管竞环用大黄治疗慢性肾衰竭的临床经验[J].湖北中医杂志，2009，31（3）：31-32.
　　（收稿日期：2018-07-09）
　　（修回日期：2018-08-24;编辑：向宇雁）
转载注明来源:https://www.xzbu.com/1/view-14991119.htm