循证医学中的生物信息学应用及教学初步探讨

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　　摘   要：循证医学和生物信息学是两个新兴的独立学科。随着大数据技术和精准医学的发展， 循证医学与生物信息学的交叉融合将会产生“新医科”或者“新理工科”。同时，生物信息学在循证医学中的应用使得其研究范式也有了很大转变。本文对生物信息学在循证医学研究中应用现状进行了总结，并做出了展望。根据调研结果，我们对循证医学中的生物信息学教学进行了初步探讨。
　　关键词：Meta 分析  组学  数据库  专业教育
　　中图分类号：R-05                                  文献标识码：A                        文章编号：1674-098X（2019）09（c）-0224-03
　　1  循证医学与生物信息学
　　循证医学是20世纪90年代发展起来的新兴医学学科，自从诞生以来，从传统医学逐步拓展到当代医学的各个领域，是经验医学向以客观证据为决策依据的当代医学转变的关键方式[1]。国际循证医学组织1992年首次对其做出了明确的定义：“循证医学是系统检索、评价和使用当前可得到的研究发现，将其作为临床决策依据的过程”[2]。此定义突出了医学证据的系统评价的重要性，也说明了医生应该全面的，运用现有的科学研究手段认真的搜集证据来指导诊疗患者。目前循证医学已经广泛得到了科学界的认可，其中荟萃（Meta）分析和系统性评论已成为循证医学中的重要分析手段[3]。
　　另一方面，生物信息学基于生物医学大数据，以研究生物信息的采集、存储、处理、解读为目的，综合应用计算机和数理统计等方法和技术，全面地解读生命的奥秘[4]。医学的发展，芯片、高通量测序、质谱等各种诊疗手段的出现，由此而产生的医学尤其是生物医学相关大数据爆炸性的增长[5]。海量的生物医学数据蕴含着巨大的宝藏，如何挖掘其中的价值，寻找新的研究证据，成为医务研究工作者不可避免的问题。应用生物信息中多组学相关的技术对已发表的数据库中的实验和临床数据进行深度挖掘，全方位的解讀生物医学数据，同时结合样本的临床数据，可以为临床诊疗提供深度、可靠决策依据。所以，生物信息学已经逐步发展为现代医学的关键技术方法[6]。
　　循证医学的研究范式正在发生深刻的变革，生物信息学将为挖掘多层次临床与研究数据提供有力的技术手段，从而成为循证医学共同决策实践中的一个关键要素（如图1）。目前，生物信息学在循证医学中的应用才刚刚起步，急需培养一定的专业人才。针对循证医学的学科性质，如何更加合理进行专业的生物信息学人才的教学和培养值得探讨和研究[7]。
　　2  生物信息学在循证医学中的应用现状
　　生物信息学在循证医学中的应用现状主要分为两类研究：基于生物信息学的Meta分析和循证医学相关数据库的构建。
　　2.1 基于生物信息学的Meta分析
　　Meta分析是一种对不同研究结果进行收集、合并及统计分析的方法，其主要目的是将以往的研究结果整合为更为客观的综合反映出来。由于多组学研究的蓬勃发展，传统的循证医学研究对象数据有了多样性的发展。生物信息学技术在Meta分析中的应用一般表现在对于测序数据的整合分析。其基本思路通常从相关数据库如GEO/TCGA等下载基因表达数据，用常规生物信息学方法进行疾病特异基因差异表达，找出候选基因列表，随后进行Meta分析，并结合传统生物信息学分析方法得出最后结论。结合Meta分析，我们整合了多种组学数据，包括基因表达谱、MicroRNA芯片以及Chip-Seq的数据，寻找到与神经胶质瘤发生相关的通路[8]。使用机器学习的方法，用逻辑回归处理微阵列芯片数据得到2×2表，结合传统的诊断Meta分析，预测CHGA为有效的大肠癌诊断标志物[9]。
　　2.2 循证医学相关数据库的构建
　　数据库是生物信息学研究的重要组成部分，而随着高通量测序技术及临床电子病历的发展和完善，越来越多的基于生物信息学思想和技术的专业循证医学数据库被建立了起来[10]。构建循证医学相关数据库，并对数据库进行整合建模分析，可以从数据中获得隐含的先验知识，将为循证医学的研究提供更多的证据支持。这里推荐一些在国际期刊发表的相关实用数据库：癌症基因表达Meta分析数据库CancerMA（http：//www.cancerma.org.uk），基因组学实验相关Meta分析数据库AnnotCompute （http：//www.cbil.upenn.edu/annotCompute/），表达序列数据相关Meta分析数据库CancerEST（http：//www.cancerest.org.uk），微阵列数据相关Meta分析数据库M2 DB（http：//metadb. bmes.nthu.edu.tw/m2db/）。我们也建立了大肠癌生物标志物数据库CBD（http：//sysbio.suda.edu.cn/CBD/index.html），其中收录了所有大肠癌生物标志物的生物医学信息，用户可以直接下载相关数据进行诊断/治疗/预后Meta分析。
　　3  大数据时代下生物信息技术在循证医学领域的发展前景
　　循证医学伴随着现代医学的发展而深化，在大数据的时代背景下，应用生物信息学挖掘海量的生物医学数据，多学科结合的方式搜集疾病诊疗的依据，能够极大提高和丰富循证医学效能，加快推动循证医学进入个体化医疗时代。根据Hood博士的“P4医学”理论，随着个人身体特征大数据的积累，我们完全可以利用相关生物信息学的方法来对传统循证医学进行更深入的辅助研究，从而得到更准确/更实际的结论。 　　疾病预防。在疾病预防的循证医学研究中，生物信息学具体可应用在：通过构建疾病相关风险因素数据库及模型，利用大数据来预测未病，帮人们规避负面的生活习惯及环境。
　　疾病诊断。在疾病诊断的循证医学研究中，可以通过生物信息学方法分析测序数据，得到2×2表，进行诊断Meta分析。
　　疾病治疗。在疾病治疗的循证医学研究中，可以通过生物信息学方法寻找潜在疾病治疗相关生物标志物，对这些潜在生物标志物进行疾病治疗相关的循证医学研究。
　　疾病预后。整合以上三个方面的方法，构建预后相关数据库及模型，对疾病进行有效预后;通过测序数据寻找预后相关生物标志物，进行预后Meta分析等。
　　4  教学初步探讨
　　循证医学领域的生物信息学教学最重要的就是要理解循证医学的研究目的，并结合其与生物信息学的交叉特性， 培养“循证医学偏倚性”的生物信息学人才。本文下面将从三个方面对循证医学领域的生物信息学教学提出初步探讨。
　　4.1 针对循证医学的生物信息学教育的师资培养
　　人才培养，师资先行。在充分理解交叉学科的特性和定位的基础上，需要建立一支具有循证医学或者医学统计学专业背景的教师， 同时还需要参与教学与人才培养的任课老师具有从事生物信息学相关课题研究经验。在教学实践中，要求教师在教授过程中充分利用循证的思想，将生物信息专业知识与循证医学证据有效的结合起来进行教学决策。此外，教师应该同时紧跟生物信息学和循证医学发展方向，了解两个领域的前沿动态，并引导学生参与相关的课题研究。
　　4.2 根据循证医学指南进行生物信息学教材编写
　　在循证医学教育实践中，已经建立了十分明确的证据分级标准和实施步骤，同时大量指导文献，包括指南、手册以及成熟的系统评价，也已被撰写并收录在教育学数据库中， 比如Campell 协作网、教学资源信息中心（ERIC）等。从生物信息学的角度，如何将生物信息学的前沿技术与循证医学指南结合起来给医学工作者提供更加与时俱进的研究决策参考。但是目前生物信息学本身的教材建设都存在着很多不足，所以根据循证医学指南进行生物信息学教材编写是循证医学的生物信息学教育中课程体系的建设的基础，任重而道远。
　　4.3 教学实践中，以前沿生物信息技术为基础，以临床应用为导向
　　在教学实践中，强调生物医学的培养模式偏向于应用于生物信息学工具解决临床医学研究中的实际问题。以循证医学中的传统技术手段为基础，比如讲授Meta分析软件的应用， 包括Stata、RevMan、R语言等。以前沿生物信息技术为另一个技术基础， 包括各种组学数据分析方法，生物信息学数据库的构建技术，以及临床医学数据的数据统计、数据建模、机器学习等人工智能前沿技术。
　　生物信息技术的教学目标是满足医生的临床需要，以便其做出决策。所以在教学过程中还需要培养学生如何在临床实践中学会应用由生物信息学产生的数据信息。比如应用生物信息学技术将精准医疗所产生的非结构，半结构化的基因或蛋白数据转化为临床使用的结构数据，形成临床医生看的懂的有用信息，从而实现对疾病的精准诊断、治疗和预后。另外，也要培养临床医务工作者在进行医疗决策过程中，如何系统应用医学搜索工具，相关的专业数据库，以方便循证医学的日常工作的顺利进行。
　　参考文献
　　[1] 喻佳洁， 李琰， 陈雯雯，等.从循证医学到循证科学的必然趋势[J].中国循证医学杂志，2019， 19（1）：119.
　　[2] 何权瀛.如何科学地制定临床决策——循证医学、指南共识、精准医学、整合医学与临床决策[J].医学与哲学（B）， 2016， 37（6）：1.
　　[3] 袁海宁.新生儿脓毒血症诊断标记物的Meta-分析[D].苏州大学，2014.
　　[4] 明文龙， 李晟， 罗幸，等.生物信息学本科人才培养的调研与思考[J].生物信息学， 2018， 16（2）： 65.
　　[5] 胡瑞峰， 邢小燕， 孙桂波，等.大数据时代下生物信息技术在生物医药领域的应用前景[J].药学学报， 2014， 49（11）： 1512.
　　[6] 張国庆， 李亦学， 王泽峰，等.生物医学大数据发展的新挑战与趋势[J].中国科学院院刊， 2018， 33（8）： 853.
　　[7] 胡杨.《生物信息学》课程教学模式探讨[J].生物信息学， 2018， 16（2）： 72.
　　[8] Hu Y， Li J， Yan W，等.Identifying novel glioma associated pathways based on systems biology level meta-analysis[J].BMC SYST BIOL， 2013， 7 Suppl 2： S9.
　　[9] Zhang X， Zhang H， Shen B，等.Chromogranin-A Expression as a Novel Biomarker for Early Diagnosis of Colon Cancer Patients[J].INT J MOL SCI， 2019， 20（12）.
　　[10]朱妍昕， 徐维.国外知名循证医学数据库比较[J].医学信息学杂志， 2017， 38（4）： 82.
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