房颤伴冠心病患者PCI术后抗栓治疗研究

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　　摘要：房颤伴冠心病患者行经皮冠状动脉介入术（PCI）治疗后需给予抗血小板药物来预防血栓，但房颤、冠心病有着不同的血栓形成机制，房颤伴冠心病患者PCI术后给药的难点在于抗血小板藥物不能完全替代抗凝药物，而将抗血小板药物和抗凝药物联合使用又会增加出血风险，故选择何种抗栓方案一直是临床研究的热点。基于此，本研究从房颤和冠心病的抗栓治疗、PCI术后房颤患者血栓栓塞危险分级评估、房颤伴冠心病PCI术后抗栓治疗、新型抗栓药物四个方面进行综述。
　　关键词：房颤伴冠心病;经皮冠状动脉介入术;抗栓治疗;抗血小板药物;抗凝药物
　　中图分类号：R541.4                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.020
　　文章编号：1006-1959（2020）04-0066-03
　　Abstract：Patients with atrial fibrillation and coronary heart disease often need antiplatelet drugs to prevent thrombosis after percutaneous coronary intervention（PCI）.However，AF and coronary heart disease have different mechanisms of thrombosis.The difficulty of AF patients with coronary heart disease after PCI is that antiplatelet drugs cannot completely replace anticoagulants，and the combination of antiplatelet drugs and anticoagulants will Increasing the risk of bleeding，so the choice of antithrombotic regimen has been the focus of clinical research.based on this，this study was reviewed from four aspects：antithrombotic therapy，atrial fibrillation anticoagulation therapy，antithrombotic therapy after atrial fibrillation with coronary heart disease PCI and its efficacy，and novel antithrombotic drugs.
　　Key words：Atrial fibrillation with coronary heart disease;Percutaneous coronary intervention; Antithrombotic therapy;Antiplatelet drugs;Anticoagulants
　　房颤（atrial fibrillation，AF）是指规则有序的心房电活动丧失，取而代之的是快速无序的颤动波，是严重的心房电活动波紊乱[1]。冠心病是因为冠状动脉粥样硬化使得管腔出现狭窄或者阻塞而导致的心肌缺血、缺氧性心脏病。房颤以及冠心病发生血栓的风险较大，但是由于二者血栓发生的机制不同，抗栓治疗的方案的选择也不相同。因此，如何在获取最大抗血栓疗效的同时将出血风险降至最低是制订房颤伴冠心病患者抗栓治疗方案的关键。基于此，本研究主要从抗栓治疗、房颤抗凝治疗、房颤伴冠心病PCI术后抗栓治疗、抗栓治疗方案疗效、新型抗栓药物四个方面作一综述。
　　1抗栓治疗
　　抗栓治疗包括抗凝治疗以及抗血小板治疗，患者出现心房颤动时，会丧失正常的心房生理功能，血液流动层效应出现改变，血液会在心房腔室壁内瘀滞，加上患者心房内壁结构完整性降低，会刺激内源性凝血通路，产生大量的纤维蛋白原成分。房颤主要危害是血栓形成和栓塞，临床抗栓治疗以抗凝血为主，抗凝药物主要通过凝血酶发挥作用。ESC2010房颤指南中建议采用CHA2DS2-VASC对房颤患者血栓栓塞进行危险分级，并采用HAS-BLED评分系统评估其出血风险[2]。根据患者栓塞发生的风险采取不同的溶栓方案，高危患者服用华法林，低危患者口服阿司匹林或暂不服药。另外，同时还需评价患者出血的风险，若患者出血风险过大则不能服用华法林。华法林是房颤抗凝治疗的有效药物，口服华法林能使凝血酶原时间国际标准化比值（INR）维持在2.0～3.0，安全而有效的预防脑卒中的发生[3]，低水平的INR卒中风险高，而高水平的INR增加出血风险。如INR低于2.0，出血并发症少，但预防血栓形成的作用减弱;INR高于4.0，虽血栓形成减少，但出血并发症增多。有研究显示[4]，INR 2.0～2.5可能较为适合中国人群，但需注意的是患者未按医嘱服药、临时应用与华法林有相互作用的药物、饮食中维生素K的摄入量有很大波动，或健康状况改变等都会造成INR波动，中国人服用华法林的最佳抗凝强度还需要更多的证据。冠心病是因为冠脉内膜被损害，破裂的斑块刺激并活化血小板，冠脉被损伤的部位产生的血栓中血小板含量较多，临床抗栓治疗以抗血小板为主[5]。常用的药物抗血小板药物有阿司匹林、ADP受体拮抗剂（氯吡格雷、替格瑞洛等）。 　　2 PCI术后房颤患者血栓栓塞危险分级评估
　　马长生等[6]研究指出，针对实施PCI后的房颤患者，要使用CHADS2评分系统评估血栓栓塞的危险分级，如果CHADS2积分≤1分，优选抗凝治疗，采用抗凝药物联合氯吡格雷的双联抗血小板药物治疗12个月，之后单用华法林;如果CHADS2积分≥2分，针对放入裸金属支架者三联抗栓治疗1个月，针对药物洗脱支架者三联抗栓治疗3～6个月，然后实施华法林联合1种抗血小板药治疗至术后12个月，之后单用华法林。陈雪等[7]研究指出要根据CHA2DS2-VASc评分来选择不同的抗栓治疗方案。房颤是卒中的高危因素，非房颤的心脏疾病也可大大增加卒中的风险[8]。CHA2DS2、CHA2DS2-VASc评分均能将房颤患者按照卒中风险分为低危（0分）、中危（1分）和高危（≥2分）3个危险层次，其简单、快捷且易记，能够用简单的方式筛选出真正的卒中高危患者，筛选出最需要抗凝治疗的对象。因此，PCI术后房颤患者抗栓治疗要根据不同的危险层次采取不同的治疗方案，能有效降低卒中风险，改善患者预后。
　　3房颤伴冠心病 PCI术后抗栓治疗
　　治疗房颤常需要口服抗凝剂减少缺血性卒中的发生，而合并有冠心病的患者需要长期抗血小板治疗以减少冠状动脉事件，特别是PCI术后，支架内再狭窄和支架内血栓的风险增加了抗凝治疗的复杂性。因此，同时处理这两种疾病时，平衡卒中与出血的风险具有重要意义。
　　近年来，服用抗凝药以及抗血小板药物在房颤合并冠心病中的安全性以及有效性越来越受关注。房颤伴冠心病PCI术后出现明显的抗凝指征（房颤、左室血栓等）要加用抗凝药物，理论上，房颤伴冠心病患者PCI术后应口服华法林、阿司匹林及氯吡格雷进行“三联”抗栓治疗，对血栓栓塞事件及支架内血栓形成进行相应的预防，但是“三联”抗栓治疗方案会明显增加出血风险。并且房颤伴冠心病患者的冠脉病变程度、支架类型、置入支架位置、再梗死风险、脑卒中风险和出血风险都会影响抗栓治疗方案的选择[9]。如果支架置于主干，前降支分叉等较为关键的部位，则以抗血小板药物治疗为主，因为此时支架可能引发致命性问题;如果支架置于血管远端或小分支，则以抗凝药物治疗为主。因此，在长时间进行“三联”抗栓治疗的过程中需要权衡脑卒中、支架内血栓产生以及出血风险，要根据危险分级来进行个体化抗栓治疗。袁晨等[10]在研究中，将患者分为三联（阿司匹林+氯吡格雷+华法林）抗栓治疗组和双联（阿司匹林+氯吡格雷）抗血小板治疗组。因为，血液凝固主要依赖维生素k，华法林是通过抑制维生素k以防止血液凝固。华法林若服用剂量超出患者负荷量，易致血液不凝固，发生出血等并发症风险增加，严重时可出现脑出血，危及生命。说明房颤伴冠心病患者PCI术后三联抗栓治疗与双联抗血小板治療有着较为相同的治疗效果，但三联治疗的出血风险较高。“双联”抗栓方案是PCI术后抗栓治疗的基础，并且循证医学也支持将“双联”用于治疗冠心病，但是在合并房颤的患者，双联抗血小板方案在预防栓塞事件有局限性。娄君[11]在研究中指出华法林联合氯吡格雷治疗组比阿司匹林联合氯吡格雷组更能降低缺血性脑卒中、短暂性脑局部缺血发作、出血、死亡发生率以及急性心肌梗死、血运再次重建发生率。陈富军等[12]研究中指出华法林+单一抗血小板药物（氯吡格雷）比阿司匹林+氯吡格雷组更能降低出血风险。分析其原因主要是华法林比阿司匹林更能通过阻断血栓烷A2（TXA2）的形成，实现对血小板功能持续抑制。氯吡格雷是一种常见的抗血小板聚集药物，可抑制二磷酸腺苷与血小板受体的结合，并抑制血小板聚集.血小板聚集是动脉粥样硬化的重要部分，抑制血小板聚集和有效预防血栓形成。故二者联合使用，抗栓作用强。但是，在栗醒[13]关于高风险冠心病合并房颤抗凝与双联抗栓治疗的临床比较的研究，单一抗凝治疗相比于双联抗栓治疗更能降低栓塞风险，抗凝效果更好。分析其原因主要是，本研究中的患者存在较高的栓塞风险，单一抗凝处理相比较双联而言，治疗效果更为确切，但是不良反应发生风险仍需要进一步验证。
　　4新型抗栓药物
　　当前新型口服抗凝药物（NOACs）在房颤伴冠心病的临床治疗中越来越被关注，如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等目前主要用于非瓣膜性房颤的抗凝治疗，为房颤伴冠心病的抗栓治疗提供了新的解决思路[14]。在周元等[15]的研究中，达比加群酯比华法林更能有效抑制血栓形成，降低出血事件发生率，但两组不良反应事件发生率比较，无显著差异。王晶锐等[16]的研究中，对照组给予华法林，观察组给予达比加群酯。观察组用药1、6个月时的凝血功能及INR均优于对照组;再发脑卒中、栓塞或血栓形成、出血发生率均低于对照组。再一次证实达比加群酯能改善凝血功能，且并不增加出血风险，安全性较高，这与陈井成等[17]得出的结论相符。因为达比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂，可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，并且其安全性更高，较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整，是较为理想的抗凝治疗方案。张宇等[18]研究中指出，与华法林相比，利伐沙班更能降低脑栓塞等不良事件发生率，安全性能高，与黄芳芳等[19]的研究相符。分析其原因利伐沙班是一种高选择性、直接抑制因子Ⅹa的口服抗凝药，可逆地抑制凝血酶原向凝血酶的转化所需Ⅹa因子的酶活性，用于预防血栓栓塞性疾病。由于其是针对性的靶点药物，不会明显增加出血风险，安全性也大大提升。氯吡格雷的抗血小板获益确立后，抗血小板药物的研发并未停止[20]。与氯吡格雷同属噻吩吡啶类的前体类P2Y12受体抑制剂普拉格雷，以及非前体类P2Y12受体抑制剂如替格瑞洛、坎格雷洛和依诺格雷等相继研发和获批问世，这些新型P2Y12受体抑制剂显示了更强的抗血小板效应[21，22]。例如，替格瑞洛作为活性药物，能够直接可逆地作用于P2Y12受体并抑制腺苷摄取，抗血小板作用强。然而，更强的抗栓效应能否带来更佳的获益/风险比尚需进一步研究验证[23]。从理论上来讲，新型抗凝药物能降低降低出血风险，但仍缺少大数据对照研究，还需继续进行深入分析[24]。严谨科学的循证研究以及大量的临床实践是检验抗血小板在房颤伴冠心病治疗策略中疗效以及安全耐受重要保证[25]。 　　5总结
　　在2010年欧洲心律学会（EHRA）以及欧洲PCI协会（EAPCI）专家共识中依据患者出血、栓塞风险以及支架类型对房颤和冠心病患者或房颤伴冠心病 PCI术后患者推荐了强度不同的抗栓治疗方案，且要在进行抗栓治疗的过程中要最大程度规避使用药物洗脱支架，除非考虑到临床或血管病变的因素。同时在 PCI术后房颤血栓栓塞患者实施抗凝治疗前要根据CHADS2或者CHADS2-VASc评分系统对患者的出血以及血栓形成的风险进行科学的评估，然后依据患者合并的冠心病不同类型实施个体化的三联、二联以及单一抗凝方案。另外，新型抗凝药物有着较为广泛的应用前景，但仍需大量临床试验研究予以验证。与此同时，抗栓理念也经历了由抗栓效应为主、到改善获益为重、再到安全性和耐受性为先的转变。基于循证，遵循指南，安全与疗效并重，选择平衡获益与风险、早期和持续获益、依从性和联合用药更优的抗血小板方案，是切实改善房颤伴冠心病患者预后，实现质量抗栓的有效途径。
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　　收稿日期：2019-12-19;修回日期：2019-12-31
　　编辑/李国苗
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