房颤伴ACS患者经皮冠状动脉介入术后抗栓研究

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　　摘要：随着人口老龄化的加剧，心房颤动（房颤）患者越来越多，房颤伴有血栓风险，死亡率和致残率增高。部分房颤患者因合并急性冠脉综合征（ACS）需行经皮冠状动脉介入术（PCI）治疗，术后需针对房颤和ACS血栓形成的不同机制进行联合抗栓，但是如何平衡出血和血栓风险进而选择合适的策略仍是临床中一项极大的挑战。本文对近年来房颤伴ACS患者PCI术后抗栓治疗的有效性和安全性相关研究进行综述，以期指导临床个体化抗栓治疗方案的选择。
　　关键词：心房颤动;急性冠脉综合征;经皮冠状动脉介入术;抗栓治疗
　　中图分类号：R541.4;R541.75                          文獻标识码：A                            DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.013
　　文章编号：1006-1959（2019）14-0035-03
　　Abstract：With the aging of the population， more and more patients with atrial fibrillation （AF）， atrial fibrillation with thrombosis risk， increased mortality and disability. Many patients with atrial fibrillation undergo percutaneous coronary intervention （PCI） for acute coronary syndrome （ACS）. Postoperative antithrombotic therapy is needed for different mechanisms of atrial fibrillation and ACS thrombosis， but how to balance bleeding and the risk of thrombosis and the selection of appropriate strategies remains a major clinical challenge. This article reviews the recent advances in the efficacy and safety of antithrombotic therapy for postoperative PCI in patients with atrial fibrillation and ACS， and guides the selection of clinical individualized antithrombotic regimens.
　　Key words：Atrial fibrillation;Acute coronary syndrome;Percutaneous coronary intervention; Antithrombotic therapy
　　心房颤动（atrial fibrillation）是临床常见的心律失常疾病，约占全世界总人口的1%～2%，在我国30～85岁居民中房颤患病率为0.77%，其中80岁以上人群中患病率达7.5%[1，2]。10%～21%的ACS患者合并有房颤，其中又有大约50%的患者进行了PCI手术[3]。介入治疗后的房颤患者会增加急性血栓性并发症（脑卒中或支架内血栓形成）的风险，因此PCI术后的抗栓治疗是必要的，但由于二者血栓形成机制的不同，如何选择合适的抗栓治疗方案仍存在争议。本文对近年来房颤合并ACS患者PCI术后的抗栓治疗的有效性和安全性作一综述。
　　1房颤合并ACS患者血栓形成机制
　　房颤形成血栓的机制主要包括内皮功能异常、血液成分的改变、流动力学的紊乱三方面，成分多为红细胞和纤维蛋白，血小板含量较少[4]。对于房颤的抗栓多采用抗凝治疗，长期口服华法林仍是目前临床上房颤患者预防脑卒中发生最有效的方式[5]。
　　ACS患者形成的血栓主要成分是血小板，另外ACS患者经皮冠状动脉介入术后会带来附加的血栓风险[6，7]，因支架本身属于异物，会增加血小板的激活和血凝过程，另外置入时造成的血管内膜损伤，也会导致血小板黏附、聚集和激活。因此，ACS患者PCI术后的抗栓措施主要是抗血小板治疗，术后1年是支架内血栓形成的高危时期，2016 ESC指南也建议这部分患者术后双联抗血小板治疗至少持续至术后半年，出血风险高者应更早由三联转化为二联[8]。
　　正是由于两者不同的血栓形成机制，房颤合并ACS患者在PCI术后进行联合抗栓治疗时面临如何平衡出血和栓塞风险的难题。传统华法林联合二联抗血小板药物增加了患者出血风险，但是停用华法林后又显著提高了脑卒中的发生率[9]。
　　2房颤合并 ACS患者支架术后抗栓治疗
　　为权衡房颤合并PCI术后出血风险和脑卒中风险，应对房颤患者进行相关的风险评估和危险分层，这是为患者制定抗栓方案的前提。脑卒中是房颤血栓性并发症的主要表现形式，也是房颤患者致残的首要原因。CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分是目前临床上普遍使用的评分方法，分别对房颤患者脑卒中风险和出血风险进行评估[10，11]。其中，对于CHA2DS2-VASc评分为0分的血栓低危患者不需要特殊抗栓治疗;评分为1分的男性患者和2分的女性患者可以考虑抗凝治疗，口服抗凝药物或阿司匹林100～300 mg/d;当男性评分≥2分或女性3分以上，应给予抗凝治疗[8，12]。HAS-BLED评分≥3分提示高出血风险，但HAS-BLED评分≥3分不是抗凝治疗的禁忌，也一般不会导致OAC的停用，而是在于提醒患者和医务工作者应该确定并纠正可逆的出血危险因素，如控制血压、戒酒等。 　　回顾现有资料，多项试验对不同疗法的安全性和有效性进行了研究。发表在柳叶刀上的WOEST试验[13，14]作为一项前瞻性随机对照研究，比较了华法林联合氯吡格雷（二联治疗）与华法林联合氯吡格雷、阿司匹林（三联治疗）的安全性，结果显示与三联疗法相比，二联疗法的出血风险明显降低，但两组的支架血栓、卒中和心肌梗死等缺血性事件的发生风险无差别，证明了从传统的三联疗法中放弃阿司匹林可以显著减少出血并发症。但是WOEST研究入选的患者中不仅包括房颤一个抗凝指征，仅有69%的患者患有房颤，另外WOEST试验入选病例少，且随访时间短，所以没有足够的说服力表明当阿司匹林从三联疗法中被移除后，房颤合并ACS患者在PCI术后不会更容易形成支架内血栓[15]，但为华法林+氯吡格雷的二联抗栓策略的有效性和安全性提供了有力证据。
　　在传统的抗栓治疗中，华法林存在着需定期监测凝血指标及调整剂量、出血风险高等限制因素，新型口服抗凝药的产生使这些问题有望得到解决。Gibson CM等[16]研究结果显示，与基于华法林的三联疗法相比，合并利伐沙班的两组治疗方案显著降低了临床显著出血的发生率（1组16.8%，2组18.0%，3组26.7%），而三个组主要不良心血管事件的发生率相似。但是由于随访期间次要疗效终点的患者数量较少，三组治疗中有广泛的置信区间，该试验有效性不足。在本试验中，只有22%的三联疗法的患者接受了1年的治疗，故三联疗法的持续时间较短，可能使其难以显现出疗效[17]。分层到1、6或12个月的双联抗血小板治疗的患者也只是基于临床医生的选择，非随机的分配使得患者的特征并不平衡，这也可能造成试验差异。
　　同样，Raco DL[18]研究显示，与基于华法林的三联治疗组相比，接受达比加群的两组患者发生大出血或临床相关非大出血的发生率较低（低剂量达比加群110 mg+P2Y12抑制剂与基于华法林的三联治疗组相比，大出血的发生率为15.4% vs 26.9%，P<0.001;全剂量达比加群150 mg+P2Y12抑制剂与华法林三联疗法相比时为20.2% vs 25.7%，P=0.002），且并没有增加血栓事件。
　　另外，2018年进行的AUGUSTUS研究是第一个直接比较阿哌沙班与华法林（开放）分别加合并P2Y12抑制剂以及阿司匹林或不加阿司匹林（双盲）方案疗效的随机试验[19]。考虑到PIONEERAF-PCI试验和RE-DUALPCI试验都无法确定在新型口服抗凝药组中的低出血风险是由于新型药物的使用、药物剂量减少还是阿司匹林的停用，本试验并通过2×2的阶乘设计展现，直接测试使用华法林和阿哌沙班同时省略阿司匹林的好处和风险。该试验于2019年3月公布了最终结果，表明对于近期发生ACS或接受PCI的房颤患者，基于阿哌沙班治疗方案与基于维生素K拮抗剂治疗方案相比，严重出血或与临床相关的非大出血发生率降低（10.5% vs 14.7%;危险比为0.69;P<0.001），死亡率或住院率降低（23.5% vs 27.4%;危险比为0.83;P=0.002），卒中发生率无显著差异。该试验再次证明，新型口服抗凝药合并P2Y12抑制剂的联合方案可以显著降低出血风险和住院率且不增加血栓事件，但该研究仍未能比较血栓栓塞事件的差异，在本试验中维生素K拮抗剂治疗患者的治疗时间为6个月，也略短于先前关于房颤患者卒中预防随机试验中的治疗时间。
　　3国内外指南中关于ACS合并房颤患者PCI术后的抗栓治疗方案推荐
　　2016年欧洲心脏病学会（ESC）共识[8]认为，三联抗栓治疗仍然是PCI术后高栓塞和低出血风险患者第1个月的初始治疗。大多数ACS合并房颤的患者，应考虑应用包括口服抗凝药、阿司匹林和氯吡格雷的三联抗栓治疗1～6个月，根据具体的栓塞和出血风险来决定三联抗栓治疗的持续时间。对于部分出血风险极高的患者（如发生近期出血事件），不论支架类型，均建议选择二联抗栓药物治疗3～6个月，之后单独使用口服抗凝药进行长期治疗。若无药物禁忌证，在二联或者三联抗栓治疗中使用非维生素K拮抗剂口服抗凝药是一个更佳选择，其与华法林相比具有更低的出血风险和更高的安全性。维生素K拮抗剂（VKA）的剂量强度应仔细监测，INR应在推荐范围的较低部分来确保良好的抗凝效果，但目前并没有关于INR范围的推荐数据。
　　2019年AHA/ACC/HRS房颤管理指南[20]提出，卒中高危风险患者在应用三联抗栓药物时，最好将治疗时间减少到4～6周，因为此时是支架内血栓发生的高危时期。对于CHA2DS2-VASc评分为0～1分的患者，可以选择双联抗血小板治疗方案，并应随着时间的推移重新考虑抗凝适应证。比起三联治疗，P2Y12抑制剂合并达比加群（150 mg，bid）或低劑量的利伐沙班（15 mg/d）的二联治疗可能会更好地降低出血风险。
　　2018年版中国房颤共识指出[21]，对于ACS合并房颤患者，应根据血栓及出血危险分层综合决定抗栓治疗策略与时间，一般建议三联治疗只宜短期使用（1～6个月），同时在联合抗栓治疗过程中也应适当降低抗凝药物的治疗强度。中国2016年版非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南[22]提出，不建议三联抗栓治疗中使用替格瑞洛，而口服抗凝药和氯吡格雷可作为高出血风险和支架内血栓风险低危患者的三联抗栓治疗的替代治疗。在支架类型选择上，建议低出血风险患者优先选用新一代药物洗脱支架（DES），高出血风险患者则需进行个体化选择，并在1年后均停用所有的抗血小板药物。
　　4总结及展望
　　对于接受PCI治疗的房颤患者，如何平衡个体出血和缺血事件的风险一直是临床上的一个难题。指南目前仍推荐三联抗栓治疗作为高血栓风险患者PCI术后的初始治疗，维持时间需要考虑患者临床情况、出血风险及支架类型等因素，但应在尽短的时间内过渡到二联抗栓治疗。其中华法林存在治疗窗窄、INR不易控制等缺点使其在临床上的应用受到限制，而新型口服抗凝药联合P2Y12抑制剂在降低出血风险时并不增加血栓栓塞事件，因此可能会逐渐成为更佳的选择方案。但新型口服抗凝药对于药物排泄功能障碍的患者可能会造成抗凝药物蓄积，在使用时需要定期监测凝血指标，减少出血风险。 　　總之，最佳抗栓治疗方案的选择仍然面临这巨大的挑战，近些年的研究主要将安全性作为一级终点，对评估房颤血栓栓塞和支架内血栓的研究力度不够。而随着新型口服抗凝药、新型抗血小板药和新一代DES的发展，都在不断改变这类患者的治疗情况。因此，对于ACS合并房颤患者PCI术后的最佳抗栓治疗策略，还需要进行更深入的试验研究，以获得更好的安全性和有效性。
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　　收稿日期：2019-4-25;修回日期：2019-5-5
　　编辑/张建婷
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