慢性鼻窦炎伴鼻息肉炎症因子的研究

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　　摘要：慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一种异质性的鼻腔炎及鼻窦黏膜慢性炎症引起的疾病，其中引起炎症的因子及其发生机制复杂，根据鼻窦黏膜组织嗜酸性粒细胞增多的严重程度大致可分为嗜酸粒细胞性鼻息肉和非嗜酸粒细胞性鼻息肉，两者的炎症因子机制和治疗预后存在明显的差异。本文基于国内外对CRSwNP潜在的相关炎症因子的研究成果，总结了两类主要影响CRSwNP的潜在相关异质性炎症因子及其现有的相关靶点治疗药物，以期为此类疾病的研究工作提供参考。
　　关键词：慢性鼻窦炎伴鼻息肉;炎症因子;鼻窦炎;白介素;单克隆抗体
　　中图分类号：R765                                文献标识码：A                                     DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.013
　　文章編号：1006-1959（2020）04-0040-04
　　Abstract：Chronic rhinosinusitis with nasal polyps （CRSwNP） is a disease caused by heterogeneous rhinitis and chronic inflammation of the sinus mucosa. The factors that cause inflammation are complicated and their mechanisms are complex. Severity can be roughly divided into eosinophilic nasal polyps and non-eosinophilic nasal polyps. There is a significant difference in the mechanisms of inflammatory factors and prognosis of the two. Based on the research results of CRSwNP potential related inflammatory factors at home and abroad， this paper summarizes two types of potentially related heterogeneous inflammatory factors that mainly affect CRSwNP and their existing related target therapeutic drugs， with a view to providing research work for such diseases reference.
　　Key words：Chronic rhinosinusitis with nasal polyps;Inflammatory factors;Nasosinusitis;Interleukin;Monoclonal antibody
　　慢性鼻窦炎伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP）是耳鼻咽喉头颈外科最常见的异质性疾病之一，特征为异质性的鼻腔鼻窦炎和黏膜的慢性炎症和浸润，根据鼻腔组织嗜酸性粒细胞增多的严重程度、临床特征和利用计算机对患者的断层扫描，将其可细分为嗜酸粒细胞性慢性鼻窦炎伴鼻息肉（eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps，ECRSwNP）和非嗜酸粒细胞性慢性鼻窦炎伴鼻息肉（noneosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps，Non-ECRSwNP）[1]。CRSwNP的临床病因学及鼻息肉的病理生理机制复杂，目前国内外对CRSwNP的研究集中在探索CRSwNP潜在的炎症因子，本文现对CRSwNP相关炎症因子及其部分靶向治疗药物进行综述，以期为该病的治疗提供理论参考。
　　1 CRS治疗现状
　　CRS患者的Th细胞因子水平、嗜酸性/嗜中性细胞以及其特异性IgE表达存在较大的地区性差 异[2]。国内2019年版CRS的治疗指南提出主要用药为糖皮质激素，其中ECRSwNP对于激素反应敏感， Non-ECRSwNP却对激素反应不敏感[3]。虽然ECRSwNP患者对激素治疗敏感，但是长期使用激素易产生副作用[4]，停用激素后又难以维持长期疗效，且手术治疗后复发率高[5]，约40%的患者有复发性鼻息肉[6]。我国以Non-ECRSwNP中的中性粒细胞浸润性鼻息肉为主，约占46%，该类人群对口服激素效果差。因此，短期全身性激素或长效激素不应作为长期治疗策略，不应属于CRSwNP标准治疗方案的一部分[7]。有效提高疗效及安全性的个体化治疗方案成为目前精准医疗趋势下的研究重点。
　　2 Non-ECRSwNP炎症相关因子
　　2.1白介素（IL）-36  IL-36包括三种激动剂蛋白，分别为IL-36α、IL-36β、IL-36γ，以及拮抗蛋白IL-1细胞因子家族的新成员IL-36Ra。IL-36的配体具有不同的表达模式，IL-36γ在皮肤和肺组织中的表达和诱导率最高，而IL-36α和IL-36γ均存在于炎症肠组织中，两者在CRSwNP、银屑病、肺炎、炎性肠炎、类风湿性关节炎等炎性疾病及自身免疫疾病中扮演着重要的角色，IL-36激动剂能够类似地诱导促炎性细胞因子和趋化因子，有助于中性粒细胞的积累[8-10]。Joo YH等[11]的研究发现IL-36R分布于人鼻窦粘膜浅表上皮细胞和血管内皮细胞，研究证实IL-36α、IL-36β和IL-36γ可导致上皮通透性增加，电阻降低。当IL-36α、IL-36β和IL-36γ刺激培养的上皮细胞时分泌趋化因子CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL6和IL-8激活中性粒细胞，为中性粒细胞趋向及跨内皮迁移提供了条件，使中性粒细胞顺利达到鼻腔黏膜固有层浅层引起炎症。而IL-36-sirna处理的细胞上皮屏障未破坏，表明IL-36参与上皮屏障的破坏。另有研究显示[12]，局部炎症环境可诱导鼻上皮细胞及中性粒细胞的IL-36γ的表达。当IL-36γ被中性粒细胞衍生的弹性蛋白酶激活，生物学活性能提高500倍，并正反馈作用于中性粒细胞，进一步加剧中性粒细胞炎症反应。同时，有研究发现地塞米松不能抑制lL-36γ在鼻息肉中性粒细胞的致炎作用[13]，认为lL-36γ有可能是使激素在中性粒细胞浸润型鼻息肉中疗效欠佳的因子，但具体机制仍需进一步探究。 　　2.2抑癌素M（OSM）  OSM是IL-6细胞因子家族的成员，可通过2种受体发出信号。1型受体是LIFR和gp130的异二聚体，而2型受体是OSM受体β链（OSMR）和gp130的异二聚体。近来有研究通过免疫荧光和流式细胞术分析发现中性粒细胞是鼻息肉中OSM产生细胞的主要来源[14]。在中性粒细胞浸润型的鼻息肉组织中，由中性粒细胞产生的OSM可能介导CRS患者鼻腔上皮屏障功能障碍，并破坏细胞间的紧密连接，使组织在病原体，过敏原和污染物等环境因素下暴露而引起慢性炎症。有研究收集了鼻分泌物中的一种上皮渗漏的大分子标志物α2-巨球蛋白，验证了息肉组织中的OSM水平与α2-巨球蛋白水平呈正相关，进一步证明OSM水平与上皮屏障功能障碍有关[15]。紧密组织由不同的跨膜蛋白组成，包括Occludin，Tricellulin，Claudin家族和連接黏附分子，而zonula Occludens（ZO）-1，-2和-3是将跨膜蛋白连接到细胞骨架的胞质接头蛋白。有研究表明OSM与ZO-1、Claudin-1和Occludin水平呈负相关，提出CRSwNP患者中OSM的表达水平升高是紧密连接完整性丧失的关键[16]。因此，OSM对CRSwNP等炎症疾病有重要影响，但OSM的炎症损伤机制仍需进一步研究。
　　3 ECRSwNP炎症相关因子
　　3.1 IL-4、IL-13及IgE  目前ECRSwNP的比例在我国的CRS中呈上升趋势。有学者提出2型嗜酸性细胞因子对于嗜酸性粒细胞的浸润和嗜酸性息肉细胞生成的过程十分重要[17]。Th2细胞的释放因子IL-13直接诱导了vcam-1表达和嗜酸性粒细胞的募集。有关于过敏型ECRSwNP机制的研究显示，Th2细胞不仅释放因子IL-13，还释放因子IL-4，有助于B细胞分化为特异性产生IgE的浆细胞。特异性IgE细胞抗体在肥大细胞的表面发生交联，直接诱导了肥大细胞迅速脱颗粒，释放包括IL-4在内的多种细胞介质，从而有效促进嗜酸性粒细胞的表达和募  集[18]。与既往研究观察到哮喘患者在吸入过敏原7小时后痰中总IgE及产生特异性IgE的浆细胞急性增加，并且嗜酸性粒细胞比例从（6.1±1.4）%增加到了（15.6±3.3）%的结论一致[19]。
　　3.2 IL-5  Th2细胞产生的细胞因子IL-5能有效地抑制嗜酸性粒细胞凋亡，在有效地刺激嗜酸性粒细胞息肉生成、分化、趋化和延长嗜酸性粒细胞存活方面起着关键作用。IL-5缺陷小鼠的循环嗜酸性粒细胞减少了90%，并且暴露于寄生虫后无法诱导嗜酸性粒细胞增多[20]。有研究显示[21]，IL-5能通过抑制细胞凋亡使成熟的嗜酸性粒细胞寿命延长到10天。嗜酸性粒细胞浸润的炎症容易引起其鼻粘膜水肿，由于鼻粘膜血管通透性的增加，有毒嗜酸性粒细胞蛋白一旦向鼻粘膜释放，可能会直接引起其鼻粘膜粘液高分泌、纤毛膜组织功能受损和鼻粘膜上皮组织糜烂，这种嗜酸性粒细胞介导的上皮组织损伤的发生机制加强了其鼻粘膜的上皮组织炎症循环，是鼻息肉的形成的重要基础[18]。
　　3.3 IL-25  IL-25是IL-17家族中的一员，近年来有研究提出IL-25在鼻息肉中Th2的炎症反应过程的上游起着驱动的作用。有研究认为该家族因子的作用能有效地引起先天淋巴样细胞（ILC2s）和效应细胞的上游因子募集与再分化，从而引发炎症[22-24]。IL-25能与鼻息肉中的IL-17RB结合，联合IL-33及TSLP对2型炎症因子IL13、IL-5产生有刺激作用，使其炎症反应水平进一步升高[25，26]。虽然对IL-25的具体炎症反应机制仍然尚需进一步的研究，但是目前的研究已将其定位为一种适用于Th2炎症的诱发剂。且有一些研究人员发现[27]，IL-17B能与IL-25竞争IL-17RB因子结合的位点，从而对鼻息肉起到了拮抗的作用，使其对炎症的反应减弱。在抗IL-25治疗的研究显示[22]，治疗后的抗息肉效果比激素更加明显，并且能有效地抑制细胞因子、趋化因子及粘附分子的表达，而这些因子中甚至包括嗜中性白细胞趋化因子（CXCL1和CXCL2），因此该因子引起的可能是一种混合的炎症，同时涉及了嗜酸性粒细胞及嗜中性粒细胞。可见，IL-25是鼻息肉的一个具有较大潜力的治疗新靶点。
　　3.4 15型脂氧合酶1  有研究提出15型脂氧合酶1（15-Lipoxygenase，15-LO）能影响IL-13诱导哮喘患者呼吸道上皮的炎症作用[28]，Li Z等[29]在新近研究中发现，15-LO基因（ALOX15）中的一种功能缺失变异体P.Thr560Met对鼻息肉和慢性鼻窦炎有保护作用。在嗜酸性粒细胞及肥大细胞中，花生四烯酸可通过15-LO的转化导致EOXIN形成，增加体外人内皮细胞单层的通透性，从而增加血管通透性，形成炎症。而p.Thr560met能大大降低15-LO的催化活性，减少炎症形成，该变异体已被证实可使NP风险降低68%和CRS风险降低36%。尽管这种酶活性的急剧下降，但这种变体的纯合携带者在表型扫描中不会增加患其他疾病的风险。虽然白三烯抑制剂是一类通过抑制5-LO（脂氧合酶家族的另一成员，与15-LO高度相似）的作用而起作用的药物，被批准用于过敏性鼻炎。但迄今为止，尚未见针对15-LO途径的药物被批准使用，这类药物具有抑制CRSwNP患者嗜酸性粒细胞募集，粘液生成和潜在上皮重塑的潜力，有望作为一种新的靶点用药被开发。
　　4靶向治疗药物
　　4.1杜比单抗（Dupilumab）  杜比单抗是一种靶向IL-4受体α链的单克隆抗体。IL-4和IL-13是构成Th2反应的两种关键驱动因素，而杜比单抗能抑制细胞因子IL-4和IL-13的生物学作用。美国已对杜比单抗治疗过敏性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病和嗜酸性粒细胞性食管炎等过敏性疾病的功效和临床安全性进行了10多年的测试[30]。一项对60例糖皮质激素治疗无效的鼻息肉患者进行的临床研究显示[31]，实验组和对照组均同时给予患者使用糠酸莫米松鼻喷雾剂，实验组在此基础上每次给予负荷剂量的杜比单抗，每周注射1次，研究周期为16周。两组双侧鼻内窥镜息肉评分比较，差异有统计学意义（P<0.05），通过鼻腔结果测试评估的患者临床反应症状和宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试测量的患者嗅觉改善均较实验组显著。此外，该研究还通过观察患者血清生物标记物，发现治疗组的血清标记物总IgE的水平与安慰剂组的水平相比在临床统计学上显著降低。最近有研究对成人重度CRSwNP患者进行标准的杜比单抗治疗，结果显示杜比单抗有效地减少了鼻窦息肉的大小，鼻窦混浊以及鼻窦症状的严重程度，并且药物耐受性良好，建议严重CRSwNP的患者若没有其他有效的治疗方案，可应用杜比单抗[32]。该结果肯定了杜比单抗在未来的治疗方案中的应用。 　　4.2奥马利珠单抗（Omalizumab）  奥马利珠单抗是一种能特异性结合游离IgE的单克隆抗体。IgE能与FcεRI受体有效地交联，从而使T细胞得到激  活[33]。而奥马利珠单抗结合游离的循环IgE，阻断了FcεRI和CD23受体的特异性结合因子位点，调节和抑制受体作用于IgE分子网络的上游，间接有效地减少了FcεRI的表达。从而有效地降低了T细胞的变应原特异性细胞增殖的反应。T细胞不仅在生理上不会特异性增殖，而且不会产生参与过敏性炎症的其他细胞因子（特别是IL-3，IL-5，GM-CSF和IL-13）。因此，奥马利珠单抗通过对T细胞的作用，对嗜酸性粒细胞产生间接作用。因此该药物被批准用于患有2型高嗜酸性粒细胞性哮喘的患者治疗，疗效得到肯定[34]。有学者在因哮喘而接受奥马利珠单抗治疗的受试人群中观察到其共病鼻息肉的大小减小，且对鼻内激素喷雾剂的需求减少[18]。
　　3.3美泊利珠单抗（Mepolizumab）  美泊利珠单抗是Th2炎症重要因子IL-5的单克隆抗体。1997年，IL-5被确定为鼻息肉病的关键细胞因子，同年IL-5抗体在体外鼻息肉模型中被证实能直接诱导嗜酸性细胞凋亡，因此IL-5单克隆抗体被逐渐开发[7]。Bachert C等[35]通过统计观察105名患者，分别为美泊利珠单抗组（54名）和安慰剂组（51名），其中接受美泊利珠单抗组在第25周时嗜酸性粒细胞计数降低了10倍，同时伴有鼻息肉症状的改善和手术需求的减少。此外，美泊利珠单抗可有效地作为类固醇的保护剂的假设已被提出，其验证实验也计划进行，若该药的疗效得到肯定将会使CRSwNP患者受益[36]。
　　5总结
　　CRSwNP对患者的生活质量造成沉重的负担，传统激素治疗的疗效往往未能使患者满意，且副作用较多。近年来CRSwNP的潜在炎症因子被相继发现提出，各种因子之间的关系及其与炎症反应的关系被揭示。靶向药物不断被研发，并且几个关键因子的单克隆抗体治疗已经在Ⅱ期和Ⅲ期的临床试验中取得成功，但是大部分因子导致炎症的具体机制仍未能阐明。只有对各种有关因子引起的炎症具体机制更加深入探讨与了解，更精准将其分型归类，才能为研发新药和新的治疗方案提供正确的方向，为精准医疗的医学新时代建设提供参考。
　　参考文献：
　　[1]Wei Y，Xia W，Ye X，et al.The antimicrobial protein short palate， lung， and nasal epithelium clone 1（SPLUNC1）is differentially modulated in eosinophilic and noneosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps[J].J Allergy Clin Immunol，2014， 133（2）：420-428.
　　[2]王成碩，娄鸿飞，孟一帆，等.组织嗜酸粒细胞增多对慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉复发的预测价值研究[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2016，51（4）：268-272.
　　[3]Cao PP，Wang ZC，Schleimer RP，et al.Pathophysiologic mechanisms of chronic rhinosinusitis and their roles in emerging disease endotypes[J].Annals of allergy，asthma&immunology，2019， 122（1）：33-40.
　　[4]Oray M，Abu Samra K，Ebrahimiadib N，et al.Long-term side effects of glucocorticoids[J].Expert Opinion on Drug Safety，2016，15（4）：457-465.
　　[5]Wang X，Zhang N，Bo M，et al.Diversity of TH cytokine profiles in patients with chronic rhinosinusitis：A multicenter study in Europe，Asia，and Oceania[J].J Allergy Clin Immunol，2016，138（5）：1344-1353.
　　[6]Deconde AS，Mace JC，Levy JM，et al.Prevalence of polyp recurrence after endoscopic sinus surgery for chronic rhinosinusitis with nasal polyposis[J].The Laryngoscope，2017，127（3）：550-555.
　　[7]Bachert C，Zhang L，Gevaert P.Current and future treatment options for adult chronic rhinosinusitis：Focus on nasal polyposis[J].J Allergy Clin Immunol，2015，136（6）：1431-1440.
　　[8]Aoyagi T，Newstead MW，Zeng X，et al.IL-36 receptor deletion attenuates lung injury and decreases mortality in murine influenza pneumonia[J].Mucosal Immunology，2017，10（4）：1043-1055.
　　[9]German B，Wei R，Hener P，et al.Disrupting the IL-36 and IL-23/IL-17 loop underlies the efficacy of calcipotriol and corticosteroid therapy for psoriasis[J].JCI Insight，2019，4（2）. 　　[10]Bassoy EY，Towne JE，Gabay C.Regulation and function of interleukin-36 cytokines[J]. Immunological Reviews，2018，281（1）：169-178.
　　[11]Joo YH，Kim HK，Hak Choi I，et al.Increased expression of interleukin 36 in chronic rhinosinusitis and its contribution to chemokine secretion and increased epithelial permeability[J].Cytokine，2019（125）：154798.
　　[12]Henry CM，Sullivan GP，Clancy DM，et al.Neutrophil-Derived Proteases Escalate Inflammation through Activation of IL-36 Family Cytokines[J].Cell Reports，2016，14（4）：708-722.
　　[13]Wang H，Li ZY，Jiang WX，et al.The activation and function of IL-36gamma in neutrophilic inflammation in chronic rhinosinusitis[J].J Allergy Clin Immunol，2018，141（5）：1646-1658.
　　[14]Pothoven KL，Norton JE，Suh LA，et al.Neutrophils are a major source of the epithelial barrier disrupting cytokine oncostatin M in patients with mucosal airways disease[J].J Allergy Clin Immunol，2017，139（6）：1966-1978，e9.
　　[15]Pothoven KL，Norton JE，Hulse KE，et al.Oncostatin M promotes mucosal epithelial barrier dysfunction，and its expression is increased in patients with eosinophilic mucosal disease[J]. J Allergy Clin Immunol，2015，136（3）：737-746，e4.
　　[16]Tian T，Zi X，Peng Y，et al.H3N2 influenza virus infection enhances oncostatin M expression in human nasal epithelium[J].Experimental Cell Research，2018，371（2）：322-329.
　　[17]Schleimer RP.Immunopathogenesis of Chronic Rhinosinusitis and Nasal Polyposis[J].Annual Review of Pathology，2017（12）：331-357.
　　[18]Agarwal A，Spath D，Sherris DA，et al.Therapeutic Antibodies for Nasal Polyposis Treatment： Where Are We Headed[J].Clinical Reviews in Allergy&Immunology，2019.
　　[19]Oliveria JP，Salter BM，Maclean J，et al.Increased IgE（+）B Cells in Sputum，but Not Blood，Bone Marrow，or Tonsils，after Inhaled Allergen Challenge in Subjects with Asthma[J].Am J Respir Crit Care Med，2017，196（1）：107-109.
　　[20]Dougan M，Dranoff G，Dougan SK.GM-CSF， IL-3，and IL-5 Family of Cytokines：Regulators of Inflammation[J].Immunity，2019，50（4）：796-811.
　　[21]Hassani M，Koenderman L.Immunological and hematological effects of IL-5（Ralpha）-targeted therapy：An overview[J].Allergy，2018，73（10）：1979-1988.
　　[22]Shin HW，Kim DK，Park MH，et al.IL-25 as a novel therapeutic target in nasal polyps of patients with chronic rhinosinusitis[J].J Allergy Clin Immunol，2015，35（6）：1476-1485，e7.
　　[23]Han M，Rajput C，Hong JY，et al.The Innate Cytokines IL-25，IL-33，and TSLP Cooperate in the Induction of Type 2 Innate Lymphoid Cell Expansion and Mucous Metaplasia in Rhinovirus-Infected Immature Mice[J].Journal of Immunology，2017，199（4）：1308-1318. 　　[24]Von Moltke J，Ji M，Liang HE，et al.Tuft-cell-derived IL-25 regulates an intestinal ILC2-epithelial response circuit[J].Nature，2016，529（7585）：221-225.
　　[25]Vannella KM，Ramalingam TR，Borthwick LA，et al.Combinatorial targeting of TSLP，IL-25，and IL-33 in type 2 cytokine-driven inflammation and fibrosis[J].Science Translational Medicine，2016，8（337）：337ra365.
　　[26]Lam EP，Kariyawasam HH，Rana BM，et al.IL-25/IL-33-responsive TH2 cells characterize nasal polyps with a default TH17 signature in nasal mucosa[J].J Allergy Clin Immunol，2016， 137（5）：1514-1524.
　　[27]Zhao J，Maskrey B，Balzar S，et al.Interleukin-13-induced MUC5AC is regulated by 15-lipoxygenase 1 pathway in human bronchial epithelial cells[J].Am J  Respir Crit Care Med，2009，179（9）：782-790.
　　[28]Reynolds JM，Lee YH，Shi Y，et al.Interleukin-17B Antagonizes Interleukin-25-Mediated Mucosal Inflammation[J].Immunity，2015，42（4）：692-703.
　　[29]Li Z，Zeng M，Deng Y，et al.15-Lipoxygenase 1 in nasal polyps promotes CCL26/eotaxin 3 expression through extracellular signal-regulated kinase activation[J].J Allergy Clin Immunol，2019，144（5）：1228-1241.e1229.
　　[30]Sastre J，Davila I.Dupilumab：A New Paradigm for the Treatment of Allergic Diseases[J].Journal of Investigational Allergology&Clinical Immunology，2018，28（3）：139-150.
　　[31]Bachert C，Mannent L，Naclerio RM，et al.Effect of Subcutaneous Dupilumab on Nasal Polyp Burden in Patients With Chronic Sinusitis and Nasal Polyposis：A Randomized Clinical Trial[J].JAMA， 2016，315（5）：469-479.
　　[32]Bachert C，Han JK，Desrosiers M，et al.Efficacy and safety of dupilumab in patients with severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps（LIBERTY NP SINUS-24 and LIBERTY NP SINUS-52）：results from two multicentre，randomised，double-blind，placebo-controlled，parallel-group phase 3 trials[J].Lancet，2019，394（10209）：1638-1650.
　　[33]Carroll-Portillo A，Cannon JL，Te Riet J，et al.Mast cells and dendritic cells form synapses that facilitate antigen transfer for T cell activation[J].The Journal of Cell Biology，2015，210（5）：851-864.
　　[34]Matucci A，Vultaggio A，Maggi E，et al.Is IgE or eosinophils the key player in allergic asthma pathogenesis？Are we asking the right question[J].Respiratory Research，2018，19（1）：113.
　　[35]Bachert C，Sousa AR，Lund VJ，et al.Reduced need for surgery in severe nasal polyposis with mepolizumab：Randomized trial[J].J Allergy Clin Immunol，2017，140（4）：1024-1031，e4.
　　[36]Hashimoto S，Bel EH.Targeting IL-5 in severe asthma：a DREAM come true[J].Lancet，2012，380（9842）：626-627.
　　收稿日期：2019-12-12;修回日期：2020-01-16
　　編辑/肖婷婷
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