食管癌放疗的剂量学和临床疗效研究

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　　摘要：目的  比较食管癌放疗中容积旋转调强放疗（RapidArc）和静态调强放疗（sIMRT）的剂量学、毒副反应发生率和治疗反应率差异。方法  收集2018年11月～2019年8月安徽医科大学第一附属医院68例经病理诊断为食管鳞癌的患者资料，按照不同放疗方法分为RapidArc组（20例），sIMRT组（48例）。比较两组靶区的适形性指数（CI）、均匀性指数（HI）和机器跳数（MU）、危及器官受量、毒副反应发生率和治疗反应率。结果  RapidArc组CI高于sIMRT组（0.79±0.06 vs 0.72±0.10），且MU小于sIMRT組[（445.52±65.63）MU vs （554.62±106.08）MU]（P<0.05），两组HI比较，差异无统计学意义（P>0.05）。RapidArc组胸上段食管癌的双肺V30、心脏V30、V40、Dmean、脊髓D2均小于sIMRT组（P<0.05）;胸中段的心脏V30、V40、Dmean，脊髓V20小于sIMRT组（P<0.05）;胸下段的脊髓V5、V20上小于sIMRT组（P<0.05）。两组毒副反应发生率和治疗反应率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论  RapidArc能显著提高靶区适形度，并降低肺高剂量区、心脏和脊髓受量，但其剂量学优势能否转化为临床获益仍待进一步考证。
　　关键词：食管癌;容积调强放疗;静态调强放疗;剂量学
　　中图分类号：R735.1                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.022
　　文章编号：1006-1959（2020）04-0072-05
　　Abstract：Objective  To compare the dosimetry， incidence of toxic and side effects， and treatment response rates of volumetric modulated arc radiotherapy （RapidArc） and static intensity modulated radiotherapy （sIMRT） in esophageal cancer radiotherapy. Methods  From November 2018 to August 2019， 68 patients with pathologically diagnosed esophageal squamous cell carcinoma were collected from the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University.According to different radiotherapy methods， they were divided into RapidArc group （20 cases） and sIMRT group （48 cases）.The conformation index（CI），homogeneity index （HI），monitor units （MU），the dose to organs at risk， the incidence of toxic and side effects， and the response rate of treatment were compared between the two groups. Results  The CI of the RapidArc group was higher than that of the sIMRT group （0.79±0.06 vs 0.72±0.10）， and the MU was smaller than that of the sIMRT group [（445.52±65.63） MU vs （554.62±106.08） MU]（P<0.05）.There was no significant difference in HI between the two groups （P>0.05）. The lungs V30， heart V30， V40， Dmean， and spinal cord D2 of the upper thoracic esophageal cancer in the RapidArc group were all smaller than those in the sIMRT group（P<0.05）. The heart V30， V40， Dmean， and spinal cord V20 in the middle of the chest were less than sIMRT group（P<0.05）; the lower spinal cord V5 and V20 were smaller than the sIMRT group（P <0.05）. There was no significant difference in the incidence of side effects and treatment response between the two groups （P>0.05）. Conclusion  RapidArc can significantly increase the conformity of the target area and reduce the volume of high-dose lung， heart and spinal cord. However， whether its dosimetric advantages can be translated into clinical benefits remains to be further investigated. 　　Key words：Esophageal cancer;Volumetric modulated arc radiotherapy;Static intensity-modulated radiotherapy;Dosimetry
　　食管癌（esophageal cancer，EC）是目前全球范围内发病率和死亡率均较高的癌症之一，其有效治疗手段包括手术、放疗/同步放化疗和综合治疗等。传统的食管癌放疗技术包括普通放疗，三维适形放疗（3D-CRT），静态调强放疗（sIMRT）等。容积旋转调强放疗（VMAT）/RapidArc是在IMRT基础上，采用动态多叶准直器（MLC）、可变剂量率和可变扫描架速度，进一步优化靶区剂量分布，加强危及器官保护并显著缩短治疗时间[1]。目前国内外相关研究大多集中在小样本量、自身对照设计的剂量学分析上，尚缺乏对这一技术临床疗效的检验。本研究通过比较RapidArc和sIMRT的剂量学差异、毒副反应发生率和治疗反应率，以期为临床治疗方式的选择提供参考。
　　1资料与方法
　　1.1 一般资料  收集2018年11月～2019年8月在安徽医科大学第一附属医院放疗科行食管癌根治性放疗或术后辅助放疗的68例临床资料。纳入标准：①原发灶经病理学证实为食管鳞癌;②入院KPS评分≥80分;③放化疗前血常规、肝肾功能、心电图正常;④无严重基础疾病，无放化疗禁忌证。排除标准：①处方剂量>60 Gy或<50 Gy;②颈段食管癌;③失访或随访信息不全。所有患者均签署放化疗知情同意书。最终共纳入68例患者，按放疗方式分为RapidqArc组（20例）和sIMRT组（48例），根据AJCC第7版分期系统进行TNM分期，两组年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性，见表1。
　　1.2方法  所有患者均采用瓦里安Acuity模拟定位机定位，患者平躺，双手抱肘置于额前，真空垫固定，GEDiscoveryCT机进行定位扫描，扫描范围自颏下至肋膈角，层厚3 mm，图像上传Eclipse 13.6计划系统，由同一位放疗医师进行靶区勾画。对于行根治性放疗者，肿瘤靶区（GTV）包括食管病灶和局部肿大淋巴结，临床靶区（CTV）为GTV前后左右外放0.5 cm，上下外放3.0 cm，并包括轉移率较高的淋巴引流区，计划靶区（PTV）为CTV在三维方向上均匀外放    0.5 cm;对于行术后辅助放疗者，CTV为术前瘤床区和转移率较高的淋巴引流区，PTV为CTV在三维方向均匀外放0.5 cm。各例计划如有解剖屏障包括在内则做相应调整。危及器官（OARs）包括双肺、心脏和脊髓。RapidArc组为双弧（181°～179°/179°～181°）顺时针/逆时针旋转照射，胸中下段计划依情况设置弧内间断出束以控制肺低剂量区体积，最大剂量率为600 MU/min;sIMRT计划为5野共面照射（0°、40°、160°、200°、320°），剂量率为600 MU/min。以6-MVX射线制定计划。所有患者执行放疗计划前均由3名放疗医师共同讨论是否需行同步化疗，化疗方案为基于5-氟尿嘧啶（替吉奥胶囊，齐鲁制药有限公司，国药准字H20100150，20 mg/粒），40 mg/（m2·d）口服，2 次/d，连用14 d，或紫杉醇（注射用紫杉醇脂质体，南京绿叶思科药业有限公司，国药准字H20030357，30 mg/瓶），150 mg/m2 静滴 D1，或多西他赛注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020543，0.5 ml∶20 mg/支），50 mg/m2 静滴 D1的联合化疗，4 周/次。放疗完成3个月后，复查颈胸腹CT评价疗效。靶区处方剂量和OARs剂量限制靶区处方剂量设定：对于行根治性放疗者，95%PTV 60 Gy/30 f，1 次/d，5 次/周;对于行术后辅助放疗者，95%PTV   50 Gy/25 f，1 次/d，5 次/周;靶区内热点不超过110%处方剂量。双肺V20≤30%（同步放化疗者≤28%），V30≤20%，肺平均剂量（MLD）≤13 Gy，心脏V40≤40%～50%，脊髓0体积剂量≤45 Gy/6周。
　　1.3计划评估和疗效分析  通过剂量体积直方图（DVH）评价两组的PTV的D2、D98、D50、最大值  （PTVmax）和最小值（PTVmin），适形性指数（CI）和均匀性指数（HI）。CI越接近1表明适形度越好，HI越小提示靶区剂量分布更均匀。记录两组的机器跳数（MU）。OARs指标以Vx（接受高于x剂量的体积占全靶器官体积的百分比）或Dx（x%体积的器官所受照射剂量）或Dmean或Dmax评估。统计所有患者发生的放射性肺炎、肺纤维化、胸腔积液、心包积液、放射性食管炎的发生率，并结合放疗后影像学结果，对接受根治性放疗患者的疗效按照实体瘤的疗效评价标准：①完全缓解：所有目标病灶消失;②部分缓解：基线病灶长径总和缩小≥30%;③疾病稳定：基线病灶长径总和有缩小但未达部分缓解或有增加但未达疾病进展;④疾病进展：基线病灶长径总和增加≥30%或出现新病灶;疾病控制率=（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）/总例数×100%。
　　1.4统计学分析  采用SPSS 25.0软件对符合正态分布的连续型变量进行两独立样本t检验，二分类变量进行？字2检验（当样本含量n<40或理论频数T<1时，使用Fisher确切概率法计算），等级资料进行Mann-Whitney’s U检验。P<0.05视为差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1靶区计量学比较  由于根治性放疗和术后辅助放疗的处方剂量设定不同，故对两组的靶区剂量学指标进行分层分析。RapidArc组在根治性放疗计划中的PTVmin低于sIMRT组，而D2高于sIMRT组，差异有统计学意义（P<0.05），两组其余指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。RapidArc组计划的CI高于sIMRT组，差异有统计学意义（P<0.05），且MU小于sIMRT组，差异有统计学意义（P<0.05）;sIMRT组计划的HI略优于RapidArc组，但两者差异无统计学意义（P>0.05），见表3。 　　2.2两组危及器官受量评估  按肿瘤所在位置对两种计划的危及器官受量进行分层分析。靶区位于胸上段者，RapidArc组的双肺V30、脊髓D2小于sIMRT组，心脏V30、V40、Dmean较sIMRT组更优，差异有统计学意义（P<0.05）;靶区位于胸中段者，RapidArc组的心脏V30、V40、Dmean，脊髓V20优于sIMRT组，差异有统计学意义（P<0.05）;靶区位于胸下段者，RapidArc组在脊髓V5、V20上较sIMRT组更有优势，差异有统计学意义（P<0.05）;两组其余指标，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。
　　2.3两组疗效评估  RapidArc组完全缓解率、疾病控制率优于sIMRT组，但差异无统计学意义（P>0.05）;两组总体治疗反应比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表5。
　　2.4两种放疗毒副反应比较  RapidArc组放射性肺炎、肺纤维化、胸腔积液、心包积液、放射性食管炎等放疗毒副反应上较sIMRT组略优，但差异无统计学意义（P>0.05），见表6。
　　3讨论
　　食管癌的放疗因其靶区形状不规则、与周围正常组织器官解剖位置邻近、危及器官限量严格等因素影响，提高靶区照射剂量和降低危及器官受量之间往往相互限制。近年来，随着新近放疗技术的普及，这一问题已得到部分解决。大量研究显示[2-4]，VMAT技术在食管癌治疗中安全、有效，其在食管癌放疗中可明显缩短治疗时间[5]、改善靶区剂量分布[6]、较好地控制肺高剂量区[7]。但目前对VMAT在肺低剂量区、心脏和脊髓的保护作用，及其靶区均匀度、热点控制等方面仍有争议，且缺乏基于靶区处方剂量或肿瘤解剖位置的分层分析以及对两种计划毒副反应和临床疗效的比较。
　　RapidArc技术属于VMAT，几乎所有相关研究都肯定了这类技术在缩短有效治疗时间上的优点[4]，本研究也进一步证实RapidArc组MU为（445.52±65.63）MU，小于sIMRT组的（554.62±106.08）MU（P<0.05），减少了19.67%。此外，本研究表明在高剂量的食管癌根治性放疗中，该项技术与sIMRT比较存在PTV靶区Dmin偏低，但D2偏高的情况，这可能是因为在设计高剂量靶区的过程中，为了避开邻近正常组织器官，无法同时兼顾靶区均匀性;早期的剂量学研究曾对VMAT靶区热点的控制能力提出质疑，近年研究则发现该技术与IMRT比较，靶区Dmax无明显差异，且V105更低，陈翠等[8]发现VMAT和IMRT生物等效剂量参数相当。本研究中两种技术在Dmax比较无明显差异，说明RapidArc在靶区剂量热点的处理上至少不劣于sIMRT。而在低剂量的术后辅助放疗中，两种技术均能较好地满足靶区处方剂量要求。针对PTV的适形性和均匀性，多数研究显示VMAT在CI上高于sIMRT，但在HI上无确切优势[9];本研究中RapidArc组的CI优于sIMRT组（P<0.05），HI略差于后者，但差异无统计学意义（P>0.05），说明RapidArc能提高靶区适形性，同时保证靶区的均匀性。
　　RapidArc对OARs的保护作用主要体现在肺高剂量区、心脏和脊髓上。研究表明[10]，对于胸部肿瘤的放疗，肺高剂量区体积（包括V20、V30、V40、V50）和MLD與放射性肺炎的发生有较强相关性。Chen H等[7]在胸上段食管癌放疗的剂量学究中发现，VMAT计划可显著降低双肺的V20、V25、V30、V35和V40。本研究中RapidArc组在胸上段食管癌的放疗中，对双肺V30的保护优于sIMRT组[（7.16±3.43）% vs（10.63±3.59）%]（P<0.05），其余指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）;对于胸中段和胸下段食管癌，本研究未发现RapidArc较sIMRT有确切优势（P>0.05）。究其原因，RapidArc在旋转布野的过程中，可降低双肺的高剂量区体积和平均剂量，但由于更大的肺体积被纳入照射野内，故肺低剂量区体积难以控制。一项最新的剂量学研究发现，在直肠癌放疗中三弧VMAT较双弧能进一步降低骨盆受量[11]，也有文献报道部分弧VMAT在牺牲CI的条件下可降低肺V5，且作用优于全弧设计[12]，另有研究提出弧内间断出束（FD-VMAT）可进一步降低肺V2（P=0.000）[13]，上述放疗技术或可弥补RapidArc在肺低剂量区控制上的弊端。由于胸中下段计划涉及肺体积较大，故本研究中也对部分患者采用FD-VMAT，经优化可保证肺V5、V10无明显增加。但现有研究多为小样本量、自身对照研究，缺乏多中心、随机对照验证和基于临床观察的证据，因此其安全性、可行性仍有待进一步证实。
　　部分前期研究认为由于邻近OARs的彼此制约，VMAT与IMRT在心脏剂量学指标上无统计学差异[14]，而近年来VMAT在心脏高剂量区及心脏亚结构中的保护优势逐渐凸显[4，15]。本研究亚组分析显示，RapidArc组在胸上段和胸中段食管癌的放疗中，心脏的V30、V40和Dmean均低于sIMRT组（P<0.05），这一优势在胸上段计划中尤为明显（P<0.01）;而对于胸下段食管癌，RapidArc组的心脏V30和Dmean较sIMRT组略低，但差异无统计学意义（P>0.05），这可能与胸下段计划中心脏大部分体积纳入照射野相关，为保证靶区剂量满足要求，心脏放射损伤则很难避免。
　　脊髓属于串联器官，ICRU83号报告则指出，由于点剂量计算误差较大，建议用D2代替Dmax[16]。一项纳入134例患者回顾性研究报道，VMAT的脊髓受量（2817.12±109.24）cGy低于IMRT（3524.59±306.41）cGy（P<0.05）[17]。本研究亚组分析中，RapidArc组在胸上段计划中可降低脊髓D2（3528.59±417.53）cGy，优于sIMRT组（3855.15±260.57）cGy（P<0.05），在胸中下段计划中可较好地控制低剂量区（V5和/或V20）体积（P<0.05），说明RapidArc在食管癌放疗中对脊髓保护有积极作用，且以胸上段食管癌为著。 　　常见的食管癌放疗副反应涉及呼吸、循环、消化道等多系统，最新研究报道VMAT计划耐受良好[18]。一项纳入195例患者的倾向评分匹配研究发现，VAMT尽管在OARs限量上较sIMRT更优，但除放射性食管炎（P=0.000）外，其余毒副反应发生率无明显差别（P>0.05）[9]。本研究中，虽然RapidArc组在放射性肺炎、肺纤维化、胸腔积液、心包积液、放射性食管炎五项放疗毒副反应的发生率上略低于sIMRT组，但两者差异无统计学意义（P>0.05），这可能是由研究样本量较小，随访时间较短导致的。
　　目前关于RapidArc的临床疗效分析仍较缺乏。尽管有研究报道VMAT计划的肿块消退情况优于IMRT[19]，但Yang H等[20]发现VAMT和IMRT的2年总生存（OS）率分别为55.6%和60.6%（P=0.965），2年无失败生存（FFS）率分别为56.7%和60.1%（P=0.998），均无明显区别;本研究获得RapidArc的完全缓解率（36.36%）和疾病控制率（90.91%）略高于sIMRT组的（27.59%）和（86.21%）（P>0.05），兩种计划的总体治疗反应比较，差异无统计学意义（P>0.05），这与Xu C等[9]的研究结果相似，或可解释两种治疗方式在OS、FFS和PFS上相近。RapidArc技术仍有较大的技术发展空间，优化OARs权重、PO-MLC[21]、呼吸门控[22]、部分弧[23]等设计的应用或可进一步改善其剂量学指标，从而提高疗效。
　　综上所述，RapidArc能在满足靶区处方剂量要求的前提下，提高靶区适形度，且在双肺高剂量区、心脏和脊髓受量的控制上较sIMRT更佳，但暂无证据表明上述剂量学优势可转化为更多的临床获益。此外，尚需更大样本量、前瞻性、随机对照研究以进一步证实RapidArc的安全性、临床价值和性价比。
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　　收稿日期：2019-12-11;修回日期：2019-12-25
　　编辑/肖婷婷
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