胰腺癌主要危险因素及其作用机制研究

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　　摘要：胰腺癌是消化系统中恶性程度极高的肿瘤，其发病机制目前尚不清楚，一般认为是多种因素共同作用的结果。胰腺癌早期无特异性表现，临床诊断较为困难，多数患者确诊时已处于晚期，治疗效果不佳，预后往往较差。因此早期诊断和治疗是改善患者预后的最根本途径，重视胰腺癌的危险因素，进行一级预防意义重大。本文主要对胰腺癌的主要危险因素及其在胰腺癌发病机制中的作用进行综述，旨在为临床预防胰腺癌提供参考。
　　关键词：胰腺癌;危险因素;一级预防
　　中图分类号：R735.9                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.017
　　文章編号：1006-1959（2020）03-0056-03
　　Study on the Main Risk Factors and Mechanism of Pancreatic Cancer
　　ZHAO Ni-shan
　　（Department of Pathology，the Fourth Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650031，Yunnan，China）
　　Abstract：Pancreatic cancer is a highly malignant tumor in the digestive system. The pathogenesis of pancreatic cancer is currently unknown. Pancreatic cancer has no specific manifestations at an early stage， and clinical diagnosis is difficult. Most patients are in advanced stage when diagnosed， the treatment effect is poor， and the prognosis is often poor. Therefore， early diagnosis and treatment is the most fundamental way to improve the prognosis of patients. It is of great significance to pay attention to the risk factors of pancreatic cancer and carry out primary prevention. This article reviews the main risk factors of pancreatic cancer and its role in the pathogenesis of pancreatic cancer， and aims to provide a reference for clinical prevention of pancreatic cancer.
　　Key words：Pancreatic cancer;Risk factors;Primary prevention
　　胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是一种高度侵袭性的消化系统恶性肿瘤，在肿瘤相关死因中居第4位，患者5年生存率<8%[1]。胰腺癌位列我国男性恶性肿瘤发病率第8位，人群恶性肿瘤死亡率第5位[2]。由于缺乏特异性症状，胰腺癌早期诊断手段有限，大部分患者确诊时已处于晚期，往往已错过最佳治疗时机，预后较差。胰腺癌的病因和发病机制尚未明确，目前研究认为，长期吸烟、高龄、高脂饮食、体质量指数超标、慢性胰腺炎或伴发糖尿病等是胰腺癌可能的非遗传性危险因素，同时家族遗传是胰腺癌的高危因素，大约10%胰腺癌具有家族遗传性[3]。本文主要对吸烟、炎症、糖尿病、幽门螺杆菌感染、肥胖等胰腺癌的主要危险因素及其在胰腺癌发病机制中的作用进行综述，旨在帮助临床识别胰腺癌的危险因素，有针对性的进行一级预防，从而降低人群发病率。
　　1吸烟
　　吸烟是胰腺癌的独立危险因素之一。Bosetti C等[4]研究发现，与非吸烟者相比，吸烟者发生胰腺癌的风险高达2倍，并且随着吸烟量（≥35支/d）和吸烟时间的增加，风险也随之增加。但该风险可随着戒烟时间的增加而降低：戒烟20年后，胰腺癌的患病风险与从不吸烟者的基本相同。烟草中的主要致癌物质为尼古丁，可替宁是尼古丁的主要代谢产物，故血液中可替宁的浓度可以作为吸烟或二手烟的客观监测指标。Yuan C等[5]根据血液中可替宁的浓度将胰腺癌患者分为三组，发现可替宁水平较高的患者生存率较低，但生存率与戒烟时间无关，吸烟者和从未吸烟者的生存率相似。Herman PC等[6]在小鼠实验中发现尼古丁通过激活AKT-ERK-MYC信号通路，抑制GATA6启动子的活性，减少GATA6蛋白表达，诱导腺泡去分化和致癌基因KRAS的过度活化，说明尼古丁在胰腺癌的发生发展中起着重要作用。总之，胰腺癌的发病风险与累计烟草接触量（吸烟量、二手烟雾接触量等）呈正相关，戒烟是降低胰腺癌发病风险的途径之一。吸烟或暴露于烟草环境中时，烟草的主要致癌成分尼古经呼吸道被人体吸收，可激活体内相关信号通路调控细胞生长，活化KRAS基因，进而诱发胰腺癌。 　　2炎症
　　炎症是机体防御病原微生物时的重要机制，轻微的炎症反应可导致组织的损伤，强烈的炎症反应则可造成组织纤维化、细胞化生及癌变。研究表明，慢性、未充分治愈的、持续性的炎症刺激是肿瘤的触发因素之一。慢性胰腺炎被认为是胰腺癌的危险因素之一，Kirkegard J等[7]研究发现，慢性胰腺炎患者确诊5年后其胰腺癌的患病风险几乎增加了8倍，但这种相关性会随着时间的推移而减弱。Phillips AE等[8]发现，存在远期急性胰腺炎病史的患者比无急性胰腺炎病史的患者平均早4.7年诊断为胰腺癌。大部分胰腺癌患者早期均可检测到KRAS基因的突变，同时慢性胰腺炎患者存在KRAS基因第12位密码子突变，KRAS基因突变可使胰腺导管上皮细胞发生持续性增值，发生胰腺上皮内瘤变，使腺泡-导管上皮化生，进而发生癌症相关的腺泡萎缩，推进其从癌前病变转化为侵袭性胰腺癌。而慢性炎症增加了基因的不稳定性，炎症反应可损伤DNA，并导致DNA损伤修复发生异常，同时慢性炎症病程较长，对机体细胞长期、持续的刺激导致了损伤的累积，从而极大的增加了肿瘤的发生风险。总之，炎症刺激可增加KRAS基因的突变率，而突变后的KRAS基因可能最终导致肿瘤的发生。
　　3糖尿病
　　Pang Y等[9]研究发现，既往诊斷为糖尿病的患者胰腺癌的风险增加了52%，新发糖尿病（病程<3年）患者胰腺癌发生风险高于的既往糖尿病胰腺癌风险2.3倍，提示新发糖尿病可能是胰腺癌的一个临床表现，而既往糖尿病史胰腺癌的危险因素。也有研究显示[10，11]，胰腺癌的发生风险会随着糖尿病的病程延长而降低，但在糖尿病诊断后的20年或更长的时间里，糖尿病患者发生胰腺癌的风险仍高于正常人。目前关于糖尿病诱发胰腺癌的发病机制可能为糖尿病患者胰岛素水平升高，胰岛素样生长因子1受体活化，导致细胞的增殖和分化异常，最终发生肿瘤[12]。另外，糖尿病患者处于长期高血糖状态，糖醛还原酶的活性在高血糖的环境下明显增强，特异性激活多元醇通路，可导致胰腺癌的发生[13]。同时，高血糖在低氧环境下可为肿瘤的生长代谢提供能量，而糖尿病患者体内血糖、胰岛素、胰高血糖素分泌紊乱，活化相关受体，可促进胰腺癌的发生。另一方面，也有研究认为胰腺癌可引起新发糖尿病，其可能的机制为肾上腺髓质素（ADM）由体内不同类型的细胞合成，并通过结合降钙素受体样受体（CRLR）和受体活性修饰蛋白（RAMP）家族的成员起作用，ADM由缺氧诱导生成，并在胰腺癌中过表达，其显著增加了肿瘤侵袭性。ADM也分布于胰岛β细胞表面，可抑制胰岛素分泌[14]，从而诱发糖尿病。虽然关于胰腺癌和糖尿病的因果关系目前尚无统一定论，仍需要更多的临床研究来证实，但糖尿病和胰腺癌均可造成患者的胰岛素和血糖水平异常，如胰岛素分泌障碍或胰岛素抵抗等。因此，对糖尿病患者进行胰腺癌筛查是非常有必要性。
　　4幽门螺杆菌
　　幽门螺杆菌（H.pylori，Hp）感染被认为是多种消化系统疾病的危险因素。Ai F等[15]认为Hp感染是胰腺癌的危险因素之一，CagA-Hp阳性的患者具有较高的危险性。Schulte A[16]等研究发现Hp血清阳性与胰腺癌没有显著的相关性，但CagA阳性且Hp血清阳性与胰腺癌风险降低相关，而CagA阴性且Hp血清阳性与胰腺癌风险增加相关。该研究认为，Hp感染对胰腺癌的影响可能与菌株种类有关，通过对Hp菌株的干预或许可降低胰腺癌的发生风险。Wang Y等[17]研究发现，西方国家人群Hp阳性和胰腺癌之间无明显相关性，而在东方国家，Hp阳性明显增加了胰腺癌发病风险，且CagA阳性可减少患胰腺癌的发生风险。Maisonneuve P等[18]研究认为，全球Hp感染流行率存在较大差异，同时西方国家4%～25%的胰腺癌可能与Hp感染有关。上述研究均提示Hp感染与胰腺癌可能存在一定的相关性，但CagA阳性和胰腺癌的相关性仍存在争议，且Hp感染导致胰腺癌发生的发病机制也尚未明确。考虑到东西方国家Hp感染以及定植菌株的差异性，关于Hp感染与胰腺癌的发生风险还需要结合流行病学的研究来证实。
　　5肥胖
　　多项研究显示，肥胖与胰腺癌的发病风险增加相关。但Jiang QL等[19]的研究显示，胰腺癌患者体质量指数（BMI）与总生存率无明显相关性。同时，Genkinger JM等[20]研究发现向心性肥胖与胰腺癌死亡率增加有关，与BMI无关，而成年胰腺癌患者早期的BMI与其晚年死亡率的增加有关。目前研究认为，2型糖尿病易感基因FTO 基因（fat mass and obesity associated）通过影响BMI调节糖尿病的易感性。Frayling TM等[21]研究发现该基因与肥胖的发生相关;Lin Y等[22]的研究发现：①FTO基因型为rs9939609TA的个体患胰腺癌的风险是基因型为TT个体的1.5倍;②混合基因型rs9939609 TA/AA且伴有糖尿病家族病史的个体胰腺癌患病风险明显增加。因此该研究推测，肥胖患者胰腺癌发病风险增高以及发病风险存在差异与FTO基因型有关，目前关于不同基因型的FTO基因对胰腺癌的作用机制尚不明确。另外，脂肪组织分泌的脂肪细胞因子，包括脂联素、瘦素、抵抗素等在代谢过程中有重要作用，而肥胖个体的瘦素水平是正常人的10倍，其瘦素水平的升高激活了Notch通路，这是许多肿瘤的信号通路，包括胰腺导管腺癌[23]。
　　6饮食结构和酒精摄入
　　高脂肪饮食是导致脂代谢功能紊乱的主要原因，其可增加肥胖的发生风险。研究显示，高脂肪饮食和肥胖可能有协同增加胰腺癌患病风险的作用。Wang D等[24]通过建立与胰腺腺泡细胞中内源性KRASG12D表达水平相同的基因工程小鼠模型，发现与富含碳水化合物的饮食相比，致肥胖的高脂肪饮食可对KRASG12D过度活化，进而增强有氧糖酵解，该过程可能和胰腺导管腺癌发生机制中的关键致病性反应有关。长期饮酒造可能会形成胰腺炎，慢性胰腺炎进而会导致胰腺癌的发生。Naudin S等[25]研究发现，饮酒和男性胰腺癌发病风险呈正相关，而与女性胰腺癌的发病风险则无明显相关性;同时，该研究还发现啤酒和烈酒比葡萄酒的致胰腺癌风险更高。说明饮酒增加胰腺癌风险的作用有明显性别差异（男性>女性），可能和胰腺癌本身在男性群体中的发病率高于女性有关，也可能和调查对象中男性的累计饮酒量及饮酒频率高于女性有关。另外，不同类型的酒导致的胰腺癌发病风险不同，其可能和不同酒类所含酒精浓度及成分差异有关。如葡萄酒中可能还含有一些有益成分。饮食习惯和饮酒习惯是具有地域性的，因此对于其与胰腺癌发病风险的研究结果，可能会缺乏一致性及可重复性。 　　7总结
　　吸煙、炎症、肥胖、幽门螺杆菌感染、糖尿病、饮食及饮酒等均是胰腺癌危险因素。通过了解上述因素的暴露情况，确定胰腺癌高危人群，进而控制与胰腺癌发生相关的危险因素，可有效降低胰腺癌的发病风险。同时，对高危人群进行筛查及早期监测，可达到胰腺癌的早诊断、早治疗、改善预后的目的。需要说明的是，目前关于胰腺癌的发病机制尚完全未明确，以上危险因素均可能在胰腺癌的发生发展中发挥作用，临床仍需要加强对上述危险因素的研究，以期为胰腺癌的预防及靶向治疗提供参考依据。
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　　收稿日期：2019-09-22;修回日期：2019-10-12
　　編辑/钱洪飞
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