PLR与乳腺癌预后的关系

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　　摘要：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。生活压力的增加、精神高度紧张，快餐式饮食习惯及不规律的生活作息方式等因素导致女性乳腺癌发病率逐年升高，其患病率跃居中国女性恶性肿瘤的首位，并且发病呈年轻化趋势。尽管目前以手术为主的综合诊疗已取得了较大进步，但癌症相关死亡仍是导致患者死亡的主要原因。由于血液学参数具有取材简便、创伤性小、可重复取材等优点，近年来在乳腺癌预后的相关研究中逐渐增多，且越来越多的研究发现血小板与淋巴细胞的比值（PLR）与乳腺癌的预后密切相关。本文就血小板、淋巴细胞在肿瘤发生发展中的作用、PLR在乳腺癌新辅助治疗中的相关研究以及PLR与乳腺癌预后的关系作一综述。
　　关键词：乳腺癌;PLR;预后
　　中图分类号：R737.9                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.06.012
　　文章编号：1006-1959（2020）06-0040-03
　　Abstract：Breast cancer is one of the most common malignancies in women. Increasing life pressure， high mental stress， fast-food eating habits and irregular lifestyles and other factors have led to an increase in the incidence of breast cancer in women year by year， and its prevalence ranks first among Chinese women's malignant tumors， and the incidence is younger.Although great progress has been made in surgery-based comprehensive diagnosis and treatment， cancer-related deaths are still the leading cause of death. Because hematological parameters have the advantages of simple and convenient material extraction， less trauma， and easy to repeatedly obtain materials， in recent years， there have been increasing researches on hematological parameters and breast cancer prognosis. More and more studies have proved the platelet to lymphocyte ratio （PLR）. It is closely related to the prognosis of breast cancer. The higher the PLR value， the worse the prognosis of the patient.This article reviews the role of platelets and lymphocytes in tumorigenesis and development， related research on PLR in neoadjuvant treatment of breast cancer， and related research on PLR and breast cancer prognosis.
　　Key words：Breast cancer;PLR;Prognosis
　　乳腺癌（breast cancer）是女性最常見恶性肿瘤，中国人口基数大，癌症相关死亡人数居高不下，且中国乳腺癌发病更趋向年轻化。据统计，每年新发乳腺癌约27.9万人次，15～59岁的女性发病率最高[1]。目前乳腺癌的年龄标准化发病率和死亡率都呈现增高趋势，预计到21世纪30年代，我国女性乳腺癌发病率将较2008年上升31.15%，达23.4万例[2，3]。肿瘤微环境中的炎症反应与肿瘤细胞的增殖、浸润、转移及新生血管形成等密切相关[4，5]。血液学参数是最简单可以预示肿瘤微环境变化的指标，近年来关于血液学参数与乳腺癌预后的相关研究逐渐增多，其中血小板与淋巴细胞比值（PLR）是肿瘤微环境中全身炎症反应的一项重要指标，目前关于PLR与胃肠、肺部恶性肿瘤的预后关系已被证实。PLR值越高，胃癌患者淋巴结转移越多，术前高PLR值可能提示胃癌处于中、晚期[6，7]。另外，在结直肠癌、非小细胞肺癌等实体肿瘤中，PLR与肿瘤的大小、TNM分期、肿瘤分化程度及是否存在淋巴结转移同样存在相关性。PLR值越高，患者预后越差。高PLR患者的肿瘤常分化较差，分期较晚，患者的总生存期可能更短，并对肿瘤的复发转移具有提示作用[8，9]。目前已有相关研究评估PLR作为预后生物标志物在乳腺癌中的潜在价值。基于此，本文主要总结近年来PLR与乳腺癌预后相关性的研究，旨在为PLR评估乳腺癌治疗及预后提供参考。 　　1血小板、淋巴细胞在肿瘤发生发展中的作用
　　1.1血小板与肿瘤的关系  血小板在肿瘤细胞的发生和转移过程中扮演了极其重要的角色。有研究表明肿瘤患者的血小板水平显著高于正常健康人群，活化的血小板可促使肿瘤细胞形成癌栓，进而使肿瘤细胞免受NK细胞的杀伤作用，可促进肿瘤基质形成，并通过细胞免疫促进肿瘤细胞转移[10-13]。同时，聚集活化的血小板还可分泌多种细胞生长因子，如血小板衍生生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子 （VEGF）、血小板转化因子-β（TGF-β）、血小板因子-4（PF4）等，进而刺激肿瘤生长与血管生成[14，15]。另外，活化的血小板因子可帮助肿瘤细胞发生免疫逃逸，进而促进肿瘤细胞的生长和转移。其中VEGF是肿瘤血管生成中的重要调节物质，有研究显示[16]，癌症患者血液中VEGF浓度显著高于健康组，提示VEGF有可能是肿瘤监测过程中的一项重要生物标记物，但目前仍需进一步研究证实。
　　1.2淋巴细胞与肿瘤的关系  肿瘤的发生不是一个简单的细胞病变过程，肿瘤细胞的免疫反应更是一个精密的调解反应，淋巴细胞在肿瘤免疫中起着重要的“监视”作用。机体发挥免疫功能的淋巴细胞可分为B细胞、T细胞、NK细胞、树突状细胞和巨噬细胞，其通过提高局部免疫状态及诱导细胞毒性死亡来杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤的侵袭和转移。T淋巴细胞主要调节蛋白质抗原引起的所有免疫应答，并清除细胞表面抗原或细胞内微生物的效应作用。T淋巴细胞及其表面抗原（CD4、CD8、CD3）主要通过细胞免疫使宿主对机体内的肿瘤组织产生自发性抵抗现象。B淋巴细胞主要通过体液免疫对肿瘤进行免疫杀伤作用，其表面免疫球蛋白通过与肿瘤抗原结合，处理和肿瘤抗原递呈作用，进而诱导T细胞产生免疫应答。CD19、CD20是B细胞表面重要的免疫球蛋白，可在一定程度上反映出机体体液免疫功能状态[17，18]。在恶性肿瘤患者中CD19与CD20明显降低，表明体液免疫应答在肿瘤患者中受到显著抑制，其中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）增加提示患者预后更好，在恶性肿瘤患者预后中具有重要价值[19-21]。在三阴性乳腺癌和Her-2阳性乳腺癌患者中，TIL越高，患者无病生存期（DFS）、总生存（OS）越长，其中CD8+亚群在三阴性乳腺癌中与患者的DFS呈正相关[22]。
　　2 PLR在乳腺癌新辅助治疗中作用
　　随着精准医学的发展，新辅助治疗成为部分早期乳腺癌及晚期乳腺癌治疗的主要选择之一。目前新辅助化疗疗效的评估主要包括乳房病灶及腋窝的体格检查、乳腺B超、CT等，及早判断疗效至关重要。研究表明[23]，PLR与新辅助化疗疗效有一定相关性，PLR可以反映转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者对铂类药物的反应;与PLR≥200相比，PLR<200的患者PFS更长（P<0.01），表明低PLR患者行含铂类化疗方案获益更佳。但该研究仍需大样本前瞻性研究加以验证，并且将这些易于测量的参数与乳腺癌预测标志物（如BRCA1/2基因检测）相结合，进而选择更佳精准的患者，使其从铂类化疗中获益。目前，病理性完全缓解（PCR）是公认的乳腺癌新辅助疗效评价标准，Graziano V等[24]研究发现，在乳腺癌新辅助化疗患者中，低PLR组有较高的PCR率，PLR对PCR的预测价值独立于其他常见的预后因素（如病理分级、ki-67和分子分型等）。且在与PCR相关的HER-2阳性和三阴性乳腺癌中，PLR同样可作为预测PCR的独立因素。Asano Y等[25]研究发现，低PLR组（<150）患者的PCR率更高，并且患者DFS和OS较高PLR组延长。Losada B等[26]研究发现，在新辅助化疗后的老年乳腺癌患者（≥65岁）中，低PLR组（≤150）患者3年DFS （85.1% vs 63.6%）及OS（89.3% vs 68.1%）均高于高PLR（>150）组，其中在三阴性乳腺癌患者亚组分析中，低PLR患者有更长的DFS和更高的PCR率。需要说明的是，迄今为止，乳腺癌患者血清PLR预测新辅助化疗效果的具体机制尚未完全明确，可能的机制有：①血小板是含有最大生长因子的细胞，血小板计数是癌症活动的指标，计数较低表明癌症的活性较低;②化疗促进骨髓抑制和降低血小板计数，且化疗可激活免疫反应增加淋巴细胞计数，这可能是低PLR患者在新辅助治疗中有更高的PCR和更好的疗效的原因。
　　3 PLR与乳腺癌预后的关系
　　目前，PLR值与乳腺癌预后的相关性已成为研究热点，越来越多的证据显示PLR可为乳腺癌患者的预后评估提供參考价值。Krenn-Pilko S等[27]研究发现，以292为截点值时，PLR值越高，患者OS越低，并且在所有乳腺癌亚型中，PLR与CSS存在重要相关性。Blanchette PS等[28]研究发现，高PLR（≥185）患者预后较差，该结论再大量研究中也同样被证实[29]。Zhu Y等[30]研究发现，高PLR与更差的DFS和OS有关，即使是在接受系统性治疗的乳腺癌患者中，高PLR患者预后仍然较差。但是在该研究的亚组分析中，高PLR与乳腺癌患者腋窝淋巴结转移并无显著相关性，而与HER-2阳性乳腺癌的预后密切相关，这与Blanchette PS等[28]的结论一致。目前关于PLR与乳腺癌预后的研究多为小样本的回顾性分析，存在一定的不足，证据等级不高，且大多荟萃分析未对患者具体信息深入分析，因而可能存在潜在偏差。其次，不同研究的PLR截点值并不相同，尽管都将患者分为高PLR组和低PLR组，但当截点值改变时，分层可能会改变。因此，目前需要定义PLR的标准和统一的截点值。另外，各研究筛选患者时并未严格排除其本身患有影响血小板和淋巴细胞计数的疾病（如感染、血液系统疾病、纤维结缔组织病、其他恶性肿瘤等）。基于上述原因，本研究认为，虽然目前大多研究显示高PLR是乳腺癌患者OS和DFS恶化的一个指标，且PLR与HER-2阳性相关，但该结论仍需要高质量的、大样本研究来验证。 　　4總结
　　目前关于乳腺癌预后的评估主要依靠病理学指标，但其具有不可重复性，且部分病理指标（如ki-67等）具有主观差异性，在肿瘤切除后无法实时监测，进而影响治疗疗效及复发转移的评估。基因检测技术虽对患者的预后评估具有重要价值，但目前国内尚无统一检测技术及评判标准，且检测费用高昂，难以普及。在乳腺癌患者中，高PLR患者更容易出现复发或转移等情况，其生存期更短;并且在新辅助化疗中，低PLR者对于化疗可能更敏感，PCR率更高。高PLR可能与乳腺癌患者的临床病理特征有关，特别是三阴性和HER-2阳性乳腺癌患者。因此，PLR有望成为监测乳腺癌患者治疗疗效的预测指标和预后的特异性生物标志物，也可能为乳腺癌的分子靶向、免疫治疗等提供新的治疗靶点，并为乳腺癌药物的提供新的研发思路。
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　　收稿日期：2019-10-24;修回日期：2019-11-29
　　編辑/成森
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