乳腺癌剪切波弹性模量参数与其临床病理、免疫组化特征的关系研究

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　　[摘要]目的利用实时剪切波弹性成像（SWE）技术探讨肿块硬度与其临床病理、免疫组化特征的相关性。方法79例（80个病灶）乳腺癌患者，收集所有患者的弹性图像，记录肿块的弹性模量参数，包括弹性模量最大值（Emax）、平均值（Emean）和标准差（Esd），并分析其临床病理、免疫组化特征与各弹性模量参数的相关性。结果所有肿块大小的Emean为（22.96±10.90）mm，中位数为20mm，因此将20mm作为界值。将肿块分为大病灶（≥20mm，39个）与小病灶（<20mm，41个）。大病灶各弹性模量参数的Emax为（245.49±53.52）kPa大于小病灶的（206.82±63.56）kPa，差异有统计学意义（P<0.05）。人表皮生长因子受体-2（Her-2）（+）各弹性模量参数的Emean、Emax、Esd分别为（88.12+18.73）、（261.12+40.67）、（56.74+18.42）kPa均大于Her-2（-）的（69.10±17.93）、（209.56±63.09）、（42.31+16.00）kPa，差异均有统计学意义（P<0.05）。I、II、II级乳腺癌的Emax、Esd比较，差异均具有统计学意义（P<0.05）;I级乳腺癌的Emax、Esd均明显低于II、II级乳腺癌，差异均具有统计学意义（P<0.05）;同时发现，乳腺癌的组织级别越高，弹性模量值越大。Ki-67中<14%、14%～30%及>30%的乳腺癌肿块的Emean、Emax、Esd值比较，差异均具有统计学意义（P<0.05）;Ki-67中14%～30%及>30%的乳腺癌肿块的Emean、Emax、Esd值均明显大于Ki-67<14%的肿块，差异均有统计学意义（P<0.05）。Luminal A型、Luminal B型、Her-2过表达型、三阴性乳腺癌的Emean比较，差异具有统计学意义（P<0.05）;Her-2过表达型乳腺癌的Emean、Emax、Esd值均明显高于Luminal A型、Luminal B型、三阴性，差异均具有统计学意义（P<0.05）;Luminal A型的Emean、Emax、Esd值均明显低于Luminal B型、Her-2过表达型、三阴性，差异均具有统计学意义（P<0.05）。结论乳腺癌肿块弹性模量参数与肿块的临床病理、免疫组化特征有关，不同乳腺癌的分子亚型之间肿块硬度具有差异。
　　[关键词]剪切波弹性成像;分子亚型;乳腺肿块
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.05.087
　　目前，乳腺癌已經成为中国女性最常见的癌症，其发病率呈现逐年上升且年轻化趋势，因此对乳腺癌的早期发现、有效的临床诊治尤为重要[1]。在乳腺癌的发生发展过程中，不同因素均可影响肿瘤的分子生物学特性，根据各免疫组化指标表达情况的不同将乳腺癌分为不同的分子亚型，各分子.亚型乳腺癌的病因、临床病理、治疗方案及预后均存在差异[2]。实时剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE）可以定量分析组织硬度，探讨SWE中各模量参数与其临床病理、免疫学特征的相关性，以期为乳腺癌的准确治疗及预后提供一定的影像学依据，现报告如下。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料收集2018年8月～2019年8月本院超声科79例（80个病灶）行乳腺超声检查的患者为研究对象，纳人标准：①全部于术前接受实时SWE检查;②所有患者在超声检查前未接受任何形式的治疗;③均经手术或穿刺检查获得病理结果为乳腺癌，免疫组化资料完整。其中，患者年龄20～77岁，平均年龄（48.91±10.88）岁。
　　1.2仪器与方法常规超声及SWE检查均使用法国声科公司的Supersonic Imaging Aixplorer实时SWE超声诊断仪，探头频率为4～15MHz，弹性模量值单位为kPa。首先进行常规超声检查，记录下肿块的大小、二维灰阶特征和血流情况等，综合评估每个肿块的乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）分类结果。然后切换至SWE成像模式，根据肿块大小调节取样框的大小和位置，嘱患者屏气，待图像稳定后存取图像，使用SWE系统的测量软件Q-Box在图像上选定合适的感兴趣区（ROI），ROI尺寸应根据病灶的大小进行调整，原则上应包含整个病灶。最终测量出ROI内肿块的Emax、Emean和Esd值，同一病灶反复测量3次，取平均值。
　　1.3诊断标准组织分级依据世界卫生组织（WHO）乳腺癌的组织学分类（2003年Sarff-Bloom-Richardson分级[3]。根据2013年美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学家协会（CAP）推荐的Her-2评估更新的指南，0分或1分为阴性，2分不确定，3分为阳性，需要行荧光原位杂交技术（FISH）检测，有Her-2基因扩增判定为Her-2阳性。Ki-67≥14%提示高增殖活性，<14%提示低增殖活性。参考2011年St.Gallen会议提出的乳腺癌分子分型标准4：①Luminal A型：.即免疫组织化学检测雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）阳性并且PR高表达，Her-2阴性，Ki-67低表达;②Luminal B型：免疫组织化学检测ER阳性，Her-2阴性，满足PR阴性或低表达、Ki-67高表达任意一项，或者免疫组织化学检测ER及Her-2均为阳性，PR、Ki-67任意水平;③Her-2过表达型：免疫组织化学检测ER、PR阴性，Her-2阳性，Ki-67任意水平;④三阴性乳腺癌：ER、PR、Her-2阴性，Ki-67任意水平。
　　1.4观察指标分析79例（80个病灶）乳腺癌患者的病理检查结果;肿块的临床病理学特征与SWE各弹性模量的关系;免疫组化指标及分子亚型与SWE各弹性模量的关系。
　　1.5统计学方法采用SPSS20.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，多组计量资料比较，采用F检验;多行多列计量资料采用方差分析;计数资料以率（%）表示，采用x2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。 　　2结果
　　2.1病理检查结果80个乳腺恶性病灶中乳腺浸润性导管癌71个，乳腺导管内癌6个，乳腺浸润性小叶癌2个，乳腺髓样癌1个。
　　2.2肿块的临床病理学特征与SWE各弹性模量的关系所有肿块大小的Emean为（22.96±10.90）mm，中位数为20mm，因此将20mm作为界值。将肿块分为大病灶（≥20mm）与小病灶（<20mm），大病灶各弹性模量参数的Emean、Esd均大于小病灶，但差异无统计学意义（P>0.05）;大病灶各弹性模量参数的Emax大于小病灶，差异有统计学意义（P<0.05）。Her-2（+）各弹性模量参数的Emean、Emax、Esd均大于Her-2（-），差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　2.3乳腺癌肿块的组织学分级，Ki-67及分子分型于SWE各弹性模量的关系免疫组化指标及分子亚型与SWE各弹性模量的关系I、II、II级乳腺癌的Emean比较，差异无统计学意义（P>0.05）;I、II、川级乳腺癌的Emax、Esd比较，差异均具有统计学意义（P<0.05）;I级乳腺癌的Emax、Esd均明显低于II、亚级乳腺癌，差异均具有统计学意义（P<0.05）;同时发现，乳腺癌的组织级别越高，弹性模量值越大。Ki-67<14%、14%～30%及>30%的乳腺癌肿块的Emean、Emax、Esd值比较，差异均具有统计学意义（P<0.05）;Ki-6714%～30%及>30%的乳腺癌肿块的Emean、Emax、Esd值均明显大于Ki-67<14%的肿块，差异均有统计学意义（P<0.05）。Luminal A型、Luminal B型、Her-2过表达型、三阴性乳腺癌的Emean比较，差异具有统计学意义（P<0.05）;Her-2过表达型乳腺癌的Emean、Emax、Esd值均明显高于Luminal A型、Luminal B型、三阴性，差异均具有统计学意义（P<0.05）;Luminal A型的Emean、Emax、Esd值均明显低于Luminal B型、Her-2过表达型、三阴性，差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表2。
　　3讨论
　　研究发现肿块越大各弹性模量参数值越高，在Emax中差异显著，这个发现与以往的研究发现是一致的「5。近几年，有文献报道[5，6]，对于组织分级越高以及淋巴结发生转移的乳腺癌，乳腺肿块的硬度更大。同样有研究发现，乳腺肿块的组织分级与肿块的弹性模量参数呈现显著的正相关。然而，Ganau等[7]發现组织分级与硬度之间无明显相关性，需要进一步研究以解决这一差异。在研究结果中，Her-2阳性组中弹性模量参数显著高于阴性组，这与Wang[8]的发现是一致的;原因可能是Her-2阳性表达的肿块微血管密度高、间质水多，因此，肿块弹性模量参数在一定程度上能反映Her-2的表达状态。Ki-67可较好地反映细胞的增殖活性，其表达与恶性肿瘤的发展、转移及预后有关。有文献报道[9]，Ki-67的表达与乳腺癌淋巴结转移情况及肿瘤的生长活跃程度密切相关，Ki-67表达越高，乳腺癌的恶性程度越高，易发生侵袭与周围组织粘连，硬度增加。本研究也同样发现Ki-67表达情况与弹性模量参数呈正相关。
　　近年来，有研究报道了不同分子亚型的乳腺癌的硬度差异，据所知，这些研究是有限的，在不同的研究中结果是不一致的。Denis[10]指出Lumianl B硬度最大，然而不同亚型之间的差异无统计学意义。Ganau等[7]指出Luminal B的Emax最大，Her-2阳性则Emax最小，不同亚型之间的差异同样无统计学意义。有研究[11]指出在剪切波弹性成像中三阴性乳腺癌相比较非三阴性乳腺癌的Emax值更小，质地更柔软。在本研究中，各弹性模量值从低到高依次均为Lumianl A型，三阴性型、Lumianl B型、Her-2过表达型。
　　有研究表明乳腺癌肿块硬度与其进展及预后存在一定的相关性。影响肿瘤硬度的多种因素中，细胞外基质硬度是尤为重要的因素，随着细胞外基质硬度增加，肿瘤的整体硬度随之增加，Wei等[12]证实了细胞外基质的高硬度可诱导上皮细胞间质转型的发生，进一步使肿瘤侵袭性增强。同时，细胞外基质也是影响细胞运动的迁移的一个重要因素，Alexander等[13]发现，细胞外基质硬度可同时上调乳腺癌细胞侵袭性伪足的数量和活性，促进其侵袭转移。原子力显微镜是一种具有原子级高分辨的新型仪器，利用原子力显微镜可以观测研究肿瘤细胞的形态、结构和力学性质的变化。有研究[14]用原子力显微镜证实了在侵袭性较强的Her-2过表达型乳腺癌中的间质硬度与异质性更大，与侵袭性较弱的Luminal A型与Luminal B型比较，Luminal B型间质硬度更大;Luminal A型中的肿块硬度是低于Luminal B型的，这与本次研究结果是一致的。在研究中，三阴性乳腺癌的弹性模量值要低于Luminal B型与Her-2过表达型的。Ganau等[7]指出肿瘤的硬度与肿瘤坏死之间存在负相关，三阴性乳腺癌较其他类型的乳腺癌更容易发生液化坏死。三阴性乳腺癌中的液化坏死区域可能导致了测量值的降低。
　　综上所述，乳腺癌肿块弹性模量参数与肿块的临床病理特征、免疫组化指标有关，不同乳腺癌的分子亚型之间肿块硬度是不同的，侵袭性强的乳腺癌往往具有更大硬度。因此SWE可能为乳腺癌的治疗和预后提供一定的影像学依据。
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　　[收稿日期：2019-12-24]
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