子宫内膜样子宫内膜癌中错配修复基因表达与临床病理及相关基因表达的关系

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　　摘要：目的  分析錯配修复（MMR）基因（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）的表达与子宫内膜样子宫内膜癌临床病理及ER、PR、p53、Ki-67、p16蛋白免疫组化表达的关系，探讨MMR基因及其他基因对子宫内膜样子宫内膜癌发生发展的作用。方法  收集2016年8月～2019年10月我院诊治的53例子宫内膜样腺癌患者的临床病理资料，应用免疫组织化学法检测癌组织中MLH1、PMS2、MSH2、MSH6、ER、PR、Ki-67、p16、p53的表达水平，分析癌组织中MLH1、PMS2、MSH2、MSH6的表达及其与临床病理、ER、PR、p53、Ki-67、p16表达的关系。结果  ①53例癌组织样本中MLH1、PMS2、MSH2、MSH6发生缺失表达的模式中，MLH1/PMS2缺失、MSH2/MSH6正常表达者最常见，其次是MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表达者， MLH1/PMS2/ MSH2/MSH6四个基因全部缺失表达仅1例;②MLH1/PMS2缺失、MSH2/MSH6正常表达者癌组织呈中分化者较多，而MMR基因全部正常表达者癌组织呈低分化者较多，差异有统计学意义（P<0.05）;MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表达者肿块相对较大，p16表达呈阳性者相对较多，差异有统计学意义（P<0.05）;MLH1/PMS2/ MSH2/MSH6四个基因全部缺失表达者的癌组织为低分化，ER、PR均阴性表达。结论  发生MMR蛋白缺失的子宫内膜样子宫内膜癌癌组织中，MLH1/PMS2缺失表达及MSH2/MSH6正常表达者最常见，MLH1/PMS2缺失表达及MSH2/MSH6正常表达的患者癌组织多为中分化，MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表达的患者肿块相对较大，p16表达呈阳性者较多。
　　关键词：子宫内膜样子宫内膜癌;错配修复基因;ER;PR;Ki-67;p16;p53
　　中图分类号：R737.33                               文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.14.019
　　文章编号：1006-1959（2020）14-0061-06
　　Relationship Between Mismatch Repair Gene Expression and Clinicopathology
　　and Related Gene Expression in Endometrioid Endometrial Carcinoma
　　WANG Lu，CHEN Si-min，ZHAO Su-su，ZHANG Yi-fen
　　（Department of Pathology，Jiangsu Provincial Traditional Chinese Medicine Hospital，Nanjing 210000，Jiangsu，China）
　　Abstract：Objective  To analyze the relationship between the expression of mismatch repair （MMR） genes （MLH1， PMS2， MSH2， MSH6） and clinicopathology of endometrioid endometrial cancer and immunohistochemical expression of ER， PR， p53， Ki-67， p16 proteins to explore the role of MMR genes and other genes in the development of endometrioid endometrial cancer.Methods  The clinical and pathological data of 53 patients with endometrioid adenocarcinoma diagnosed and treated in our hospital from August 2016 to October 2019 were collected. Immunohistochemistry was used to detect MLH1， PMS2， MSH2， MSH6， ER， PR， Ki-67， p16， p53 expression levels， analysis of MLH1， PMS2， MSH2， MSH6 expression in cancer tissues and its relationship with clinicopathology， ER， PR， p53， Ki-67， p16 expression.Results  ①Among the 53 cancer tissue samples， MLH1， PMS2， MSH2， and MSH6 were found to be expressed in the missing pattern. MLH1/PMS2 deletion and MSH2/MSH6 normal expression were the most common， followed by MSH2/MSH6 deletion， MLH1/PMS2 normal expression，only one case of MLH1/PMS2/MSH2/MSH6 all four genes were deleted and expressed;②MLH1/PMS2 deletion， MSH2/MSH6 normal expression cancer tissues were more differentiated， and all MMR gene normal expression cancer tissues were poorly differentiated， the difference was statistically significant （P<0.05）; MSH2/MSH6 those with deletion and normal expression of MLH1/PMS2 are relatively large， and those with positive expression of p16 are relatively large， the difference was statistically significant （P<0.05）; cancer tissues of those with all four genes lacking expression of MLH1/PMS2/MSH2/MSH6 For poor differentiation， ER and PR are negatively expressed.Conclusion  Among endometrioid endometrial carcinoma tissues with MMR protein deletion， MLH1/PMS2 deletion expression and MSH2/MSH6 normal expression are the most common. Patients with MLH1/PMS2 deletion expression and MSH2/MSH6 normal expression are mostly in patients with moderate differentiation， MSH2/MSH6 deletion， and normal expression of MLH1/PMS2， the tumor mass is relatively large， and p16 expression is positive. 　　Key words：Endometrioid endometrial carcinoma;Mismatch repair genes;ER;PR;Ki-67;p16;p53
　　子宮内膜癌（endometrioid endometrial carcinoma）是发病率占女性生殖系统恶性肿瘤的20%～30%，并不断升高，约占女性癌症总数的7%，是常见的女性生殖系统恶性肿瘤[1]。林奇综合征（lynch syndrome，LS），遗传性非息肉性大肠癌综合征是由错配修复基因突变所致的常染色体显性遗传性疾病。林奇综合征女性患者患子宫内膜癌的风险为20%～60%，仅次于结直肠癌[2，3]。目前对MMR缺失子宫内膜癌患者的临床病理特征以及其他相关基因的表达特点尚无确切定论，免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）染色是检测MLH1、MSH2、PMS2、MSH6蛋白表达的常用MMR筛查方法，也是其他相关蛋白表达最经济最便捷的检测方法。 本研究采用免疫组织化学检测子宫内膜样子宫内膜癌组织中错配修复（mismatch repair，MMR）基因 MLH1、MSH2、PMS2、MSH6及ER、PR、p53、Ki-67、p16蛋白的表达情况，分析MMR基因与子宫内膜样子宫内膜癌临床病理及ER、PR、p53、Ki-67、p16蛋白表达的关系，探讨MMR基因及其他基因对子宫内膜样子宫内膜癌发生发展的作用。
　　1材料与方法
　　1.1材料来源  经本院伦理委员会同意批准，收集江苏省中医院2016年8月～2019年10月53例子宫内膜样子宫内膜癌患者的临床病理资料及癌组织石蜡包埋标本。患者年龄31～79岁，平均年龄（53.7±10.1）岁;肿块平均最大径（3.3±2.5）cm;组织学类型均为子宫内膜样子宫内膜癌。病理分化：低分化7例，中分化20例，高分化26例。TNM分期（参照AJCC第八版）：ⅠA期30例、ⅠB期6例，Ⅱ期2例，ⅢA期3例，无法分期者12例。
　　1.2方法  本研究所用设备如下：石蜡包埋机型号为Tissue-TeK TEL（SAKURA），组织切片机型号为Leica RM2235（LEICA），烤片机为CS-Ⅵ型摊片烤片机（亚鹏），全自动免疫组织化学染色仪为Roche Benchmark XT，以上设备均来自我院病理科。所有癌组织均经10%福尔马林溶液固定、石蜡包埋后切片，行常规HE染色及MLH1、PMS2、MSH2、MSH6免疫组织化学检测，还分别做了ER（50例）、PR（49例）、Ki-67（47例）、p16（38例）、p53（46例）免疫组织化学检测。免疫组化染色用ER、PR抗体及相关试剂盒购自罗氏公司，MLH1、PMS2、MSH2、MSH6、Ki-67、p53抗体及相关试剂盒购自DAKO公司，p16抗体及相关试剂盒购自福州迈新生物技术开发有限公司。免疫组织化学染色方法如下：将石蜡包埋后切白片，切片厚度为3～4 μm，然后将切片于烤片机60 ℃烤片1 h，再用Roche Benchmark全自动免疫组化仪进行免疫组化染色。
　　1.3结果判定  由本科室病理诊断医师（主治医师及以上）对免疫组化染色结果进行诊断评价。评价参考抗体相关公司的产品说明，MLH1、PMS2、MSH2、MSH6及ER、PR、p53、Ki-67染色阳性部位位于胞核，p16色阳性部位位于胞核和/或胞浆。MLH1、PMS2、MSH2、MSH6染色阳性判断标准为[4]：肿瘤细胞细胞核中的任何阳性反应均认为是正常表达，只有全部阴性表达时认为其为确实表达。ER、PR判断标准[5]：阳性癌细胞数<10%为阴性（-），10%～25%为（1+），25%～75%为（2+），>75%为（3+）。Ki-67判断标准[6]：阳性癌细胞数<5%为（-），5%～25%为（1+），25%～50%为（2+），>50为（3+）。p53判断标准[7]：60%癌细胞弥漫性强阳性视为TP53错义突变;全阴性视为TP53无义突变;强弱不等的阳性视为TP53野生型。p16判定标准[8]：阳性癌细胞数<10%为阴性（-），11%～30%为弱阳性（1+），31%～51%为明显阳性（2+），0%为强阳性（3+）。
　　1.4统计学方法  数据使用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，计数资料使用多个样本率表示（R×C表），行？字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1 MLH1、PMS2、MSH2、MSH6 及 ER、PR、p53、Ki-67、p16在子宫内膜样子宫内膜癌中免疫组织化学表达特征  MLH1、PMS2、MSH2、MSH6阳性染色部位位于胞核，见图1，ER、PR、p53、Ki-67阳性染色部位亦位于胞核，p16阳性染色部位位于胞核和/或胞浆。53例癌组织中MLH1、PMS2、MSH2、MSH6均正常表达的有35例（占66.04%），发生缺失表达的有18例（占33.96%），其中MLH1/PMS2缺失、MSH2/MSH6正常表达者最常见（13例，占24.53%），其次是MSH2/MSH6缺失（4例，占7.55%），MLH1/PMS2/ MSH2/MSH6四个基因全部缺失表达仅1例（1.89%）。
　　所有癌组织中，ER表达为（-）者3例，占6.00%、（1+）者9例，占18.00%、（2+）者11例，占22.00%、（3+）者27例，占54.00%;PR表达为（-）者4例，占8.16%、（1+）者8例，占16.33%、（2+）者10例，占20.41%、（3+）者27例，占55.10%;Ki-67表达为（-）者1例，占2.13%、（1+）者15例，占31.91%、（2+）者12例，占25.53%、（3+）者19例，占40.43%;p16 表达为（-）者3例，占7.89%、（1+）者25例，占65.79%、（2+）者8例，占21.05%、（3+）者2例，占5.26%;p53错义突变表达11例，占23.91%，无义突变表达1例，占2.17%，野生型表达34例占73.91%。 　　2.2 MLH1、PMS2、MSH2、MSH6 缺失表達与子宫内膜样子宫内膜癌临床病理的关系  LH1/PMS2缺失、MSH2/MSH6正常表达者癌组织呈中分化者较多，而MMR基因全部正常表达者癌组织呈低分化者较多，差异有统计学意义（P<0.05）;MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表达者肿块相对较大，p16表达呈阳性者相对较多，差异有统计学意义（P<0.05），见表1;另外，MLH1/PMS2/ MSH2/MSH6四个基因全部缺失表达者的癌组织为低分化，无法分期，ER、PR均阴性表达。
　　2.3 子宫内膜样子宫内膜癌中MLH1、PMS2、MSH2、MSH6缺失表达与ER、PR、p53、Ki-67、p16表达之间的关系  在MMR基因缺失表达的标本中，ER表达为（-）者1例，占6.25%、（1+）者3例，占18.75%、（2+）者3例，占18.75%、（3+）者9例，占56.25%;PR表达为（-）者2例，占12.50%、（1+）者2例，占12.5%、（2+）者4例，占25%、（3+）者8例，占50%;Ki-67表达为（-）者未见、（1+）者2例，占14.29%、（2+）者4例，占28.57%、（3+）者8例，占57.14%;p16 表达为（-）者未见、（1+）者7例，占63.63%、（2+）者4例，占36.36%、（3+）者未见;p53错义突变表达3例，占16.67%，野生型表达14例，占77.78%。MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表达者p16表达呈阳性者（2+）相对较多，见表2。MLH1/PMS2/ MSH2/MSH6四个基因全部缺失表达者的癌组织ER、PR均阴性表达，Ki-67 p53为野生型。
　　3讨论
　　子宫内膜癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤。林奇综合征（lynch syndrome，LS）、遗传性非息肉性大肠癌综合征是由错配修复基因突变所致的常染色体显性遗传性疾病。林奇综合征女性患者患子宫内膜癌的风险为20%～60%，仅次于结直肠癌[2，3]。在我国，符合Amsterdam Criteria Ⅰ和Amsterdam Criteria Ⅱ 的患者家族中，子宫内膜癌是第二高发的结直肠肠外癌症[9]。50%以上的女性林奇综合征患者妇科肿瘤比结直肠肿瘤早些被诊断出，林奇综合征相关的子宫内膜癌因此被视为林奇综合征的“前哨癌”[10]。错配修复系统是一些特异性修复DNA发生错配的修复蛋白，家族成员包括hMLH1、hMSH2、hPMS2、hMSH6等，错配修复基因及其编码的蛋白质能修复基因组复制过程中的错误从而维持基因组的稳定，错配修复功能缺失（dMMR）时即减弱并失去校对功能，DNA错配随之积聚，导致基因组中短串联重复序列（即微卫星重复序列）的拷贝数改变，导致遗传不稳定性，即为微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）。由此可见，错配修复系统是人体的“安全卫士”，其功能异常会降低基因组稳定性，基因突变率会增高，继而突变累积，影响子宫内膜癌的发生发展[11]。免疫组织化学染色是检测MLH1，MSH2，PMS2，MSH6蛋白表达的常用MMR筛查方法，在过去的二十年中，基于免疫组织化学的MMR和基于PCR的MSI检测显著提高了Lynch综合征筛查的敏感性和特异性[12，13]。DNA MMR蛋白中MLH1/PMS2和MSH2/MSH6形成两个功能对，如果MLH1或MSH2丢失，PMS2、MSH6将变得不稳定、丢失;而PMS2或MSH6的缺失不会影响MLH1和MSH2的稳定性。MMR IHC评估蛋白质的表达中，最常见的缺陷模式是MLH1/PMS2缺失表达，MSH2/MSH6正常表达。第二常见的异常染色模式为MLH1和PMS2正常表达，MSH2和MSH6缺失表达[14]。本研究采用免疫组化染色检测53例子宫内膜样子宫内膜癌的MMR蛋白，其中MLH1/PMS2/MSH2/MSH6均正常表达的有35例，发生缺失表达的有3种模式，分别是MLH1/PMS2缺失表达及MSH2/MSH6正常表达（13例）、MSH2/MSH6缺失表达及MLH1/PMS2正常表达表达（4例）以及MLH1、PMS2、MSH2、MSH6均缺失表达（1例）。其中最常见的模式是MLH1/PMS2缺失表达及MSH2/MSH6正常表达。本研究发现，MLH1/PMS2缺失表达及MSH2/MSH6正常表达这一模式的病例的多为中分化，相对4个MMR基因均正常表达者多为高分化，提示高分化患者发生MMR缺失的机率可能不大，中分化者发生MLH1/PMS2缺失表达及MSH2/MSH6正常表达的机率相对较大。MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表达者肿块相对较大，提示肿块表较大的患者发生MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表达者机率较大。MLH1/PMS2/MSH2/MSH6同时发生缺失表达的病例在既往文献中相对表较少见，本研究也仅发现了1例，该例患者的年龄为42岁，肿块最大径5 cm，组织学上分化较差，TNM因为临床资料缺失而无法分期;本次研究发现，分化程度与其缺失表达有一定差异，这一结果似乎提示分化差的癌组织更有可能发生4个MMR基因完全缺失表达，但本次研究病例较少，该结论有待进一步验证。
　　肿瘤发生发展是多基因多阶段发展的综合过程[15]，其中涉及多种致癌基因的激活和抑癌基因的失活。本研究不仅观察了MLH1、PMS2、MSH2、MSH6 在子宫内膜样子宫内膜癌中表达，还观察了ER、PR、p53、Ki-67、p16的表达以及它们与MMR蛋白表达的关系，以探讨导致子宫内膜样子宫内膜癌发生的多种基因蛋白表达的特征及它们之间的关系。正常组织中，ER、PR位于细胞的胞核，受体与激素结合成复合物活化结合致染色体特定部位，基因活化继而启动转录并合成新的mRNA，合成新的蛋白质，通过这些蛋白质调节细胞的生长代谢[15]。受体的产生、作用受到损伤时，癌细胞进行性恶化就会失去性激素受体。ER、PR与在大部分子宫内膜癌中都有不同程度的表达，与子宫内膜癌的发生、发展及预后密切相关[16]。本研究中，绝大部分病例ER、PR都有不同程度的阳性表达，仅有3例ER阴性表达、4例PR阴性表达，而MLH1、PMS2、MSH2、MSH6均缺失表达与ER、PR表达比较，差异无无统计学意义（P>0.05），其中1例4种MMR蛋白均缺失表达病例的ER、PR均阴性表达，提示ER、PR表达强度越低者发生4种MMR同时缺失表达的机率越大。由此推测，细胞癌变后，激素受体受到损伤，其组织在失去性激素受体的同时也更容易的发生错配修复基因表达的丢失。 　　抑癌基因P53有调节转录、抑制细胞生长、诱导调亡的作用，是目前与人类肿瘤研究相关性最高的基因之一，通过多途径参与EC的发生发展。P53可调节细胞生长，使出现DNA损伤的细胞生长停滞于G1期，从而有利细胞启动自身修复机制。本研究中，p53错义突变表达11例，占23.91%，无义突变表达1例，占2.17%，野生型表达34例占73.91%。而在MMR基因缺失表达的标本中，p53错义突变表达占16.67%，野生型占77.78%，提示在子宫内膜样子宫内膜癌中MMR蛋白与P53蛋白可能没有相关性。
　　抑癌基因p16在许多肿瘤中均有高频率纯合子缺失[5，17]，p16故又称为多肿瘤抑制基因（MTSI）。p16基因作用于CDK4、cyclin D1 、Rb 的通路，从而调节Rb蛋白阻止细胞超常增殖。当p16基因发生突变或缺失时可使细胞发生分裂增殖，继发肿瘤形成发展。p16缺失可为肿瘤浸润、转移提供生长优势[18]。本研究中，p16 表达为（-）者3例，占7.89%、（1+）者25例，占65.79%、（2+）者8例，占21.05%、（3+）者2例，占5.26%;在MMR基因缺失表达的标本中，p16 表达为（-）者未见、（1+）者7例，占63.63%、（2+）者4例，占36.36%、（3+）者未见，其中MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表达者p16表达阳性者（2+）相对较多;根据这一结果，可以推测其发生有两种可能，一种是MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表达者可能会存在p16代偿性表达的修复从而抑制MMR蛋白导致的细胞异常增殖;另一种是MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表达者通常p16不会发生缺失。
　　Ki-67与细胞增殖密切相关，是一种约395 kD 的核抗原[19]，是研究细胞增殖活性的最常用的重要指标。除G0期和 G1早期之外的其他各期都有Ki-67的表达，M 期可达高峰。肿瘤组织中Ki-67抗原表达可反映其增殖活性，与肿瘤发展、转移和预后相关[20，21]，Ki-67的表达能较好的成为肿瘤发生发展的早期提示指标。本研究发现，最常见的两种MMR蛋白缺失表达模式与Ki-67的表达无统计学意义，提示癌细胞增殖活性强弱与错配修复基因表达是否正常的关系并不是很大，这些增殖活性相对较高的组织并没有错配修复基因的缺失，说明其活性高可能是由于其他基因的改变导致。而其中1例4种MMR蛋白均缺失表达病例的其Ki-67呈强阳性表达，显示出很强的增殖活性，通常差分化的肿瘤增殖活性比较高，而该例患者的分化很差，Ki-67也是表现为强阳性。
　　综上所述，本研究发现发生MMR蛋白缺失的子宫内膜样子宫内膜癌癌组织中，MLH1/PMS2缺失表达及MSH2/MSH6正常表达者最常见。MLH1/PMS2缺失表达及MSH2/MSH6正常表达这一模式的病例的癌组织多为中分化;MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表达者肿块相对较大以及p16表达呈明显阳性者相对较多;提示癌组织为中等分化的病例发生MLH1/PMS2缺失表达及MSH2/MSH6正常表达的几率较大，肿块越大以及p16呈明显表达者发生MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表达的机率越大。4个MMR基因同时缺失表达的癌组织为低分化、ER及PR均阴性表达;可能提示子宫内膜样子宫内膜癌分化程度越低及癌组织ER、PR 阴性表达时，4种MMR基因同时缺失表达发生机率越高，需要进一步扩大样本进行验证。
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　　收稿日期：2020-04-14;修回日期：2020-05-03
　　编辑/成森
　　作者简介：王露（1984.11-），女，江苏镇江人，硕士，主治医师，主要从事临床病理诊断工作
　　通讯作者：章宜芬（1971.10-），女，安徽安庆人，博士，主任医师，副教授，主要从事临床病理诊断工作
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