子宫内膜癌免疫组化标记物的研究进展

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　　 【摘要】 为提高子宫内膜癌的检出率，改善预后，本文结合各学者的研究成果与本人的临床经验，对子宫内膜癌免疫组化标记物的研究进展进行了总结。本文首先介绍了子宫内膜癌，列举了病因，并阐述了当前用于诊断该疾病的主要方法。其次，重点从P16、P53、PTEN、CEA、HNFI-β、WT-1、IMP-3、β-catenin、E-cadherin出发，对其免疫组化标记物与疾病之间的关系进行了研究。
　　 【关键词】 子宫内膜癌 免疫组化标记物 检出率 预后
　　 doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.08.077  文献标识码 A  文章编号 1674-6805（2020）08-0-03
　　 Progress in Immunohistochemical Markers of Endometrial Cancer/ZHU Fengjuan. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（8）： -188
　　 [Abstract] In order to improve the detection rate and prognosis of endometrial cancer， this paper summarizes the research progress of immunohistochemical markers of endometrial cancer based on the research results of various scholars and my clinical experience. This paper first introduces endometrial cancer， enumerates the causes， and expounds the main methods used to diagnose the disease. Secondly， focusing on P16， P53， PTEN， CEA， HNFI-β， WT-1， IMP-3， β-catenin， E-cadherin to study the relationship between immunohistochemical markers and diseases.
　　 [Key words] Endometrial cancer Immunohistochemical markers Detection rate Prognosis
　　 First-author’s address： Shanghai Baoshan Integrated Hospital of Traditional Chinese and Western Medicine， Shanghai 201901， China
　　 子宫内膜癌为女性常见的恶性肿瘤，患者死亡率高、预后差。及早确诊并通过外科手术、放化疗等方式给予治疗，可有效延长患者的寿命。有研究指出，子宫内膜癌患者多伴有激素受体、肿瘤抑制基因及癌基因异常[1]。将免疫组化标记物应用到疾病的诊断中，有助于及早检出疾病，改善预后。故本文对子宫内膜癌免疫组化标记物进行了研究，现综述如下。
　　1 子宫内膜癌病因及诊断方法
　　1.1 子宫内膜癌病因
　　 子宫内膜癌指发生于子宫内膜的恶性肿瘤，患者以围绝经期女性居多。发病后，患者通常可见阴道出血、排液、疼痛症状，触诊可见腹部包块、患者痛苦大、生存质量低。流行病学研究结果显示，子宫内膜癌患者早期5年生存率为67%左右[2]。随着病程的延长，以及患者病情的加重，生存率逐渐下降。因此，早确诊、早治疗较为重要。子宫内膜癌包括雌激素依赖型、非雌激素依赖型两种。前者的病因以雌激素的长期作用有关。后者的病因尚未明确，判断与抑癌基因P53突变，以及HER-3基因過度表达有关。近年来，子宫内膜癌的发病率明显提高，我国女性的健康状况已经受到了严重的威胁。提高疾病的检出率，可为临床治疗提供指导，对患者预后的改善具有重要价值。
　　1.2 子宫内膜癌诊断方法
　　 子宫内膜癌的诊断方法包括病理诊断、影像学诊断等为主。临床应根据患者的病史及临床症状，初步排除子宫内膜癌。针对伴有围绝经期出血、排液的患者，应首先排除良性疾病，继而考虑子宫内膜癌的可能。针对伴有高血压、肥胖、多囊卵巢综合征等高风险者，应重点考虑子宫内膜癌的可能。针对高度怀疑该疾病者，临床可组织患者进行B超、磁共振或宫腔镜检查，利用影像学技术初步确诊疾病。目前，病理诊断仍为临床用于诊断子宫内膜癌的金标准，该诊断方法检出率较高，但为创伤性操作，部分合并疾病多的患者，耐受度较差。此外，该检查方法同样具有结果获取所需时间长的缺陷。随着临床对免疫组化标记物研究的逐渐深入，以之为基础对子宫内膜癌进行诊断，已成为临床关注的重点。
　　2 子宫内膜癌免疫组化标记物
　　2.1 肿瘤抑制基因
　　 临床研究发现，免疫组化标记物中肿瘤抑制基因P16、P53、PTEN，与子宫内膜癌的发生显著相关[3]。
　　2.1.1 P16 P16为肿瘤抑制基因的一种，可广泛参与到子宫内膜癌的发生与进展过程中。临床研究发现，人体中病毒蛋白E6与E7均可与活化的Rb结合，该过程的发生可导致P16表达上调[4]。P16表达上调，与人乳头瘤病毒感染有关，此外，该基因同样可用于鉴别宫颈癌与子宫内膜癌。有学者在研究中选取子宫内膜癌患者作为样本，对其P16表达情况进行了观察。结果显示，部分患者P16可见过表达现象，导致该现象出现的原因，目前尚未明确[5]。根据子宫内膜癌类型的不同，P16的表达同样存在差异。FIGO分级为1～2级的患者，P16表达率最低，为7%。FIGO分级为3级者，P16表达率次之，为25%。如患者肿瘤类型以内膜浆液性癌（ESC）为主，则P16表达率可提升至92%。可见，将P16应用到子宫内膜癌的诊断过程中，可在检出疾病的同时，实现对肿瘤类型的鉴别。 　　2.1.2 P53 P53同样为肿瘤抑制基因的一种，在子宫内膜癌的發生与进展中同样有所参与。具体而言，P53表达强度越高，则FIGO分级越高，两者呈显著正相关。P53弥漫强阳性，提示P53基因突变。而该特点则为ESC的主要特征。因此，对P53进行检测时，如见该指标异常升高，则应考虑子宫内膜癌ESC的可能。有学者在研究中对ESC患者的P53表达特征进行了详细的研究。结果显示，该类型的子宫内膜癌患者中，超过80%的患者P53均呈阳性表达，其余患者中P53可呈完全阴性表达[6]。可见，ESC患者的P53表达情况存在着“全有”或“全无”的特点。此外，P53指标与子宫内膜癌患者的预后同样显著相关。阳性细胞数<50%者，预后更佳。可见，将P53应用到子宫内膜癌的诊断中，同样能够实现对患者预后的评估。
　　2.1.3 PTEN PTEN指标异常，提示患者存在子宫内膜癌的发生。免疫组化检查的过程，可检出患者有无PTEN失活。PTEN失活者表现以PTEN表达缺失为主。在我国，部分学者对子宫内膜癌ESC患者的PTEN表达情况进行了观察，结果显示，超过75%的ESC患者存在PTEN表达缺失现象[7]。可见，免疫组化分析过程中，如见PTEN表达缺失，应考虑ESC的可能。国内部分研究同样发现，子宫内膜癌患者的PTEN表达情况，与其预后同样存在显著的联系[8]。与进展期子宫内膜癌患者相比，术后子宫内膜癌患者，PTEN往往呈阳性，这意味着患者PTEN缺失减轻，提示患者预后较好。如何解读PTEN检测结果，是决定子宫内膜癌检出率的主要因素之一。在具有完整阳性对照的情况下，>90%的肿瘤细胞呈阴性，方可视为PTEN表达缺失，临床应对该问题加以重视。
　　2.2 肿瘤标记物CEA
　　 CEA为肿瘤标记物的一种，与子宫内膜癌的发生存在显著的联系。临床研究发现，CEA在女性生殖系统中广泛存在[8]。以该指标为基础，对子宫内膜癌进行诊断，不仅有助于确诊及排除疾病，且有助于将疾病与宫颈癌相互鉴别。有学者指出，大部分宫颈黏液腺癌患者，CEA检测均可见弥漫阳性。仅仅7%子宫内膜样腺癌（EEC）患者，检测结果呈弱阳性。在子宫内膜癌ESC中，该指标的表达率较低。在EEC磷化成分中，CEA的表达往往可见弥漫阳性[9]。可以看出，子宫内膜癌患者中，不同疾病类型的患者，肿瘤标记物CEA表达存在一定的差异。临床应结合患者的临床症状，以及CEA检测结果，对疾病进行诊断，并对子宫内膜癌种类进行区分，从而提高疾病的检出率，改善临床疗效。另外，临床还需利用CEA，对子宫内膜癌与宫颈癌进行鉴别，以降低误诊率[10]。
　　2.3 HNFI-β
　　 HNFI-β为转录因子的一种，对胚胎器官的形成具有重要意义。除此之外，该物质同样可参与到子宫及输卵管的形成过程中。研究发现，孕8～18周女性，机体可检测出HNFI-β mRNA[11]。作为女性生殖系统恶性肿瘤的一种，子宫内膜癌的发生与HNFI-β的异常表达有关，但不同学者研究结论不一致，针对两者之间关系的问题，目前仍存在争议。有学者指出，子宫内膜癌患者的HNFI-β表达情况，与卵巢透明癌患者HNFI-β表达存在相同的特点，患者HNFI-β表达率可达到100%[12]。可将其作为重要的标志物，对疾病进行诊断。但同样有学者指出，不同子宫内膜癌患者，HNFI-β的表达率存在差异，而任何一种子宫内膜癌，患者HNFI-β表达率均达不到100%，子宫内膜透明细胞癌（ECCC）患者HNFI-β表达率最高，为73%[13]。可见，临床可将HNFI-β应用到子宫内膜癌的诊断中，但不提倡过于依赖其检查结果诊断疾病。
　　2.4 WT-1
　　 作为免疫组化标记物的一种，WT-1的表达情况与卵巢浆液性癌及子宫内膜癌均存在一定的相关性[14]。目前，WT-1在卵巢浆液性癌中呈阳性表达的问题，已经得到了证实。但绝大多数子宫内膜癌患者，WT-1则呈阴性表达。作为子宫内膜癌中常见的一种，ESC患者WT-1阳性率最低为0。虽部分ESC患者WT-1可呈阳性表达，但其表达率仍显著低于卵巢浆液性癌[15]。值得注意的是，子宫内膜癌患者中，EEC及ESC患者肿瘤血管内皮细胞中的WT-1均可见胞质着色[16]。可见，临床可考虑将WT-1应用到子宫内膜癌的诊断过程中，根据其表达情况，结合其他免疫组化标志物检查结果，对疾病进行诊断，以及对子宫内膜癌的类型进行鉴别，为临床对疾病的治疗提供指导。
　　2.5 IMP-3
　　 IMP-3指标与浆液性内膜癌存在显著的相关性。确诊浆液性内膜癌的患者，机体可见IMP-3弥漫强阳性。反之，其他类型疾病患者，以及健康子宫内膜中，IMP-3的表达往往呈中等阳性，部分患者IMP-3呈弱阳性表达[17]。临床判断IMP-3是否为阳性的标准，以细胞着色是否≥50%为主。≥50%者，视为IMP-3表达阳性[18]。子宫内膜癌患者中，ESC与ECCC患者IMP-3阳性率分别为94%及50%。EEC患者IMP-3阳性率最低，为2.9%[19]。此外，IMP-3同样可用于对子宫内膜不典型增生及癌前病变进行鉴别，前者IMP-3呈阴性表达，后者IMP-3则呈强阳性[20]。临床可将该指标应用到子宫内膜癌的筛查过程中，一旦发现IMP-3强阳性，但患者无明显子宫内膜癌症，应考虑癌前病变的可能，并立即给予干预，改善预后。
　　2.6 细胞黏附标记物
　　 免疫组化标记物中，细胞黏附标记物β-catenin与E-cadherin均可用于诊断子宫内膜癌，辅助确诊疾病。
　　2.6.1 β-catenin 临床研究发现，子宫内膜癌患者中，EEC患者β-catenin突变率为14%～44%，该部分患者预后相对较好[21]。与之相比，ESC患者的β-catenin表达情况则存在一定的特殊性。该类型患者一般无β-catenin核表达，β-catenin多呈正产膜表达[22]。可见，细胞黏附标记物β-catenin与子宫内膜癌患者的预后存在相关性。子宫内膜不典型增生患者，如出现鳞状桑葚小体，则可通过对鳞状桑葚小体的检查，判断患者是否伴有β-catenin核表达。研究发现，大部分出现该现象的子宫内膜不典型增生患者，疾病均未进展成为子宫内膜癌，而该部分人群β-catenin核表达均呈强阳性[23]。可见，将细胞黏附标记物β-catenin应用到子宫内膜癌的诊断中，可实现对患者预后的评估。该物质表达呈强阳性者，预后更佳。 　　2.6.2 E-cadherin E-cadherin同样为细胞黏附標记物的一种，子宫内膜癌患者多伴有E-cadherin下调现象，ESC与ECCC患者该指标下调现象最为明显，EEC患者下调率较低，预后更佳[24]。有学者在研究中，选取健康人群、子宫内膜癌初期患者，以及子宫内膜癌晚期淋巴结转移患者作为样本，对患者的E-cadherin表达情况进行了观察[25]。结果显示，健康人群E-cadherin表达未见异常，子宫内膜癌初期患者该指标表达下调，晚期淋巴结转移患者E-cadherin下调更加严重。该研究结果表明，E-cadherin下调程度与子宫内膜癌严重程度呈显著正相关。临床可根据其检查结果，实现对病情的评估，以为临床提供参考，制定针对性的方案治疗疾病，抑制病情进展。
　　 综上所述，将免疫组化标记物P16、P53、PTEN等应用到子宫内膜癌的诊断中，可辅助确诊疾病，早检出、早治疗，改善临床疗效，延长患者的寿命。当前，临床用于诊断子宫内膜癌的方法，仍以病理诊断、影像学诊断等为主。未来，建议将免疫组化标记物纳入诊断所参考的指标之中，提高检查效率，进一步降低误诊与漏诊率，为患者预后的改善奠定基础。
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　　（收稿日期：2019-11-06） （本文编辑：桑茹南）
　　①上海市宝山区中西医结合医院 上海 201901
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