子宫内膜癌患者保留生育功能治疗方法的研究综述

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　　[摘要]子宫内膜癌为女性常见恶性肿瘤，发病率仅次于宫颈癌;本病多发于绝经期女性，然而近年来40岁以下的育龄期女性发病率逐年上升，因此如何在根治癌症的同时保留患者生育功能成为临床医生新的研究内容。笔者以“子宫内膜癌”“生育功能”为关键词在国内外相关期刊收录网站上进行了大量查阅，并总结、分析子宫内膜癌保留生育功能方案以及存在的问题等，现做一综述如下。
　　[关键词]子宫内膜癌;生育功能;治疗方案;药物剂量;治疗周期
　　[中图分类号]R737.33
　　[文献标识码]A
　　[文章编号]2095-0616（2020）01-36-04
　　子宫内膜癌（EC）为发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，多发于绝经期、围绝经期女性，为女性好发第2大恶性肿瘤[1]。全球流行病统计数据显示本病发病率在全球范围内呈现出上升趋势，且患病群体呈现出年轻态势[2]。根据美国国立综合癌症网络指南建议的标准治疗[3]，患者需行全子宫+双附件切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结清扫，然而该指标方法使得育龄期女性的生育功能永久丧失，造成不可磨灭的生理、心理伤害，因此对于临床医生而言，根治癌症、保留生育功能成为丞待解决的问题。随着临床医学手段的不断改进、新药物的使用，子宫内膜癌治疗水平显著提高，患者5年内生存率有所提高[4]，这就为育龄期女性生育功能的保留创造了机会。
　　1 保留生育功能的必要性及可行性
　　1.1必要性
　　临床学者对子宫内膜癌的发生原因进行了大量的探究，目前明确的诱因为长期排卵障碍、外源性雌激素治疗、子宫内膜增生、肥胖、不孕、糖尿病、高血压、家族因素、晚绝经等[5]，此外人们生活习惯的改变亦是本病发生率增加的重要原因。虽然子宫内膜癌、癌前病变多发于围绝经期、绝经后妇女，然而相关数据显示我国以及全球范围内年轻患者不断增加，赵宏喜等[6]在流行病学调查中发现45岁前子宫内膜癌患者明显增加，同时本病的发生与不孕、长期不排卵、持续无对抗雌激素作用等有关，因此不孕妇女更易发生本病[7]，患者对生育功能的保留有着极强的意愿，标准治疗可导致患者生育能力的丧失。然而采用保守治疗则面临着肿瘤复发、转移等诸多问题，因此在根治癌症的同时尽可能保留患者生育功能尤为必要。
　　1.2可行性
　　近年来，随着人们保健意识的增强，子宫内膜癌早期检出率显著提高，而大量研究证实70%患者为FIGO Ⅰ期，患者5年生存率为90%以上，而年龄在40岁以下患者5年生存率达到100%，无复发生存率达到95%[8]。宋扬等[9]研究发现，年轻患者子宫内膜癌组织中ER、PR表达较高，为从病理学角度而言，育龄期子宫内膜癌以高分化、局限、雌/孕激素受体均阳性的Ⅰ型子宫内膜样腺癌为主，发生淋巴结、子宫肌层浸润的概率较低，同时预后良好，这就为患者生育功能的保留提供了条件。
　　2 保留生育功能的治疗方法
　　2.1保留生育功能病例选择
　　并非所有子宫内膜癌患者均可行生育功能治疗，具体而言需要满足以下适应证：（1）年龄≤40岁，且具有强烈的生育愿望;（2）超声、MRI等影像学检查显示无子宫肌层浸润、淋巴结及远处转移;（3）腹腔镜探查无卵巢外肿瘤;（4）病理分期FIGO Ⅰ期，病理组织学证实为高分化、局限、雌/孕激素受体均阳性的Ⅰ型子宫内膜样腺癌;（5）心肺、肝肾功能正常且无凝血功能障碍;（6）血清标记物CA125水平<35IU/mL;（7）无既往肿瘤发生史、合并其他部位肿瘤及腫瘤家族史;（8）治疗依从性良好，可正常随访复诊。
　　2.2保留生育功能的治疗方法
　　随着临床医学技术的提高、医生经验的积累，子宫内膜癌保留生育功能治疗方法不断增加，临床尚缺乏大样本的随机对照组试验，无循证医学文献可供参考。一般采用高效孕激素、官腔镜局部病灶切除、释放孕激素宫内节育器、促性腺激素释放激素类似物治疗等，在治疗方案的选择中以患者个体情况为主要评估指标。（1）高效孕激素治疗主要适用于雌、孕激素受体均为阳性的子宫内膜样腺癌患者，通过大剂量孕激素拮抗雌激素，减少肿瘤雌激素供给，进而促进肿瘤细胞凋亡，达到治疗效果。目前用于早期子宫内膜癌保守治疗的药物以醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮最为常见[10-11]，具体治疗时间、剂量等遵循个体化原则;临床学者对药物治疗的安全性、有效性进行了大量的研究，我国既有数据提示孕激素治疗后有25%～67%患者复发，且部分长期用药患者面临着水肿、肥胖、血糖升高、血栓栓塞等不良反应的困扰[12]，因此关于孕激素治疗临床尚存在一定争议。此外，安宫黄体酮、已酸孕酮、醋酸强孕酮等亦有相关报道，然而其临床应用较小，且多为个例，因此本文不做赘述。（2）释放孕激素的宫内节育器。常见的有左诀诺孕酮宫内缓释系统及黄体酮节育器两种，主要辅助孕激素治疗。通过定量、长期的释放高浓度孕激素，刺激肿瘤病灶消退、内膜萎缩。邓柳枝等[13]在对1例子宫内膜癌患者的保留生育功能治疗中发现，治疗效果显著。分析认为通过释放孕激素的宫内节育器的应用，高效孕激素使用剂量、时间减少，有效浓度不变的情况下，总剂量减少，不良反应相应减少。在保守治疗成功后，通过释放孕激素的宫内节育器，可持续发挥雌激素拮抗作用，从而预防肿瘤复发[14]。虽然释放孕激素的宫内节育器在联合治疗中发挥了巨大的优势，然而临床关于其单独应用相关研究较少，尚需要更大样本的研究证实。（3）宫腔镜局部病灶切除术。对于低危FIGO Ⅰ期患者而言，单纯孕激素或者联合官腔镜局部病灶切除术治疗被公认为最有效的保守想治疗方法。依据ESGO特别小组研究结果，保留生育功能手术对子宫内膜样组织学类型为G1 ⅠA期患者为安全的[15]。梅奥诊所数据提示，低危患者发生淋巴结扩散的风险<1%。在宫腔镜下，操作者可对病变的形态、范围、位置、宫腔镜及宫颈管状态等进行全面的观察，明确诊断后在宫腔镜辅助直视下选择性的切除，不仅可减轻肿瘤负荷，指导术后孕激素治疗方案的选择;另一方面可对切除的病变组织进行组织病理分期，排除非适应证患者，避免治疗被耽搁。邓泽文等[16]给予16例年轻早期子宫内膜癌患者宫腔镜联合孕激素治疗，结果显示患者8例患者完成妊娠，且13例患者无复发，3例患者复发平均时间为42个月，证实官腔镜联合孕激素治疗为有效的，然而其存在一定的复发风险，因此需要严格筛选适应证，并进行严密随访。俞玫君等[17]亦提出在严格掌握适应证的前提下，采用宫腔镜联合孕激素治疗可保障患者生育功能。由此可见，官腔镜局部病灶切除术联合孕激素在早期子宫内膜癌的治疗具有良好的应用前景。在进行宫腔镜切除术时需注意，切割深度应达到病灶下2～3mm深度的子宫浅肌层，并在术后给予醋酸甲地孕酮或者醋酸甲羟孕酮等治疗。此外，在随访期一旦发现复发或者转移，则需要尽早行分期手术治疗，保证患者的生命安全。（4）其他方法。随着生物药学的不断发展，选择性雌激素受体拮抗剂、芳香化酶抑制剂、来曲唑、小剂量阿司匹林及妊娠疗法等研究亦逐渐开展，然而其具体疗效、不良反应及对生育功能的影响尚需进一步证实。 　　3 保留生育功能治疗的诸多问题
　　3.1药物剂量、治疗周期问题
　　早期子宫内膜癌保留生育功能治疗为一种“妥协”手段，从病理学角度来讲，育龄期子宫内膜癌患者类型多为局限、高分化、雌/孕激素受体阳性的Ⅰ型子宫内膜样腺癌，极少发生子宫肌层浸润肌层浸润或淋巴结转移，往往预后良好，也为患者保留生育功能创造了条件。与标准分期手术比较，保守治疗面临着较高的复发率，而临床关于保守治疗剂量、时间等亦处于摸索阶段。临床主要采用大剂量孕激素治疗，而常用药物醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮的具体剂量尚未形成统一。临床常用剂量如下：醋酸甲羟孕酮治疗剂量为250～600mg/d，治疗周期为3～31个月;而醋酸甲地孕酮治疗剂量为160～320mg/d，治疗周期为3～31个月，具体依据患者个体化进行制定，而部分医生为追求最大化效果，大剂量用药，而依据美国GOG相关研究，醋酸甲羟孕酮口服1000mg/d的效果与200mg/d的效果并无明显区别[18]，此外，在孕激素治疗时常见的体重增加、轻度体液潴留、血糖升高、肝功能损害、消化道损伤等副作用均可对患者治疗依从性产生影响，此外临床有孕激素治疗相关的心血管疾病、静脉血栓引起的死亡，因此需引起注意。
　　3.2病情监测
　　对于决定保留生育功能的患者，无论采用何种保守治疗手段，治疗期间均需定期复查，以监测子宫内膜状况及是否出现其他部位转移。李学慧等[19]对行保守治疗的38例患者进行随访时发现，其中11例患者死于肿瘤复发转移。因此，间隔3个月进行1次子宫内膜活检、官腔镜检查，能够及时发现肿瘤复发、转移并采取应对措施。有文献报道1例高分化Ⅰ期接受孕激素治疗的子宫内膜癌患者，治疗后完全缓解4年，且期间分娩2次，而多次内膜活检为阴性，然而MRI检查仍发现子宫肌层病灶，行子宫切除术后病理证实为子宫内膜癌肌层侵犯，因此除病理活检外，定期性MRI检查亦十分必要。
　　3.3治疗后的生育问题
　　目前临床关于保留生育功能治疗后的生育报道多为小样本或者个案研究，而不同文献中妊娠率存在较大差异，区间在50%～75%，而分娩率为30%～50%，同时生育率受到多因素的影响，如不孕症、肥胖等。陈沛林等[20]研究发现宫腔镜联合孕激素治疗后妊娠患者中，依赖于辅助生殖技术妊娠为患者生育的主要因素。因此对于合并不孕因素、肥胖患者，需尽早辅助生殖技术提高妊娠率，并尽可能的缩短妊娠前时间，避免内膜病变复发导致生育功能丧失[21-22]。
　　3.4治疗后的保留生育问题
　　目前国内临床关于子宫内膜癌患者保留子宫生育功能的随访时间多比较短，且多在患者生产后结束，因此关于妊娠后肿瘤复发相关研究较为欠缺[23-25]。然而大部分学者支持生育结束后进行持续随访及继续治疗，对于生育后无复发患者，不应盲目进行手术切除子宫处理，而可考虑保留卵巢内分泌功能的手术治疗。
　　子宫内膜癌是女性常见恶性肿瘤之一，发生率在发达国家居于妇科恶性肿瘤首位，3%～14%发生于<40岁的育龄期女性，且呈现逐年升高趋势。对于育龄期女性而言，在保证治疗效果的同时有十分强烈的保留剩余功能的愿望。经过数十年发展，临床进行了无数的探索及验证，育龄期子宫内膜癌患者保留生育功能治疗已经取得显著成就，对满足患者生育愿望做出了巨大的贡献;然而子宫内膜癌保留生育功能治疗仍然存在较多的问题，如未形成规范、病例选择、治疗安全性、治疗后随访等，制约了其进一步发展，这就需要广大医疗同仁不断深入探索与研究。
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　　（收稿日期：2019-06-05）
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