SIRT2及其与子宫内膜癌关系的研究进展

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　　摘要：沉默信息调节因子2（SIRT2）属于去乙酰化酶sirtuins家族成员之一，调节广泛的生物学功能，包括衰老、新陈代谢、分化、维持基因组完整性及肿瘤的发生。SIRT2在子宫内膜癌的发生中亦发挥作用，本文就SIRT2的生物学特征、对代谢的影响、在肿瘤发生中的作用及其与子宫内膜癌的关系进行综述，为子宫内膜癌发病机制的研究提供思路，以便更好地进行子宫内膜癌的临床诊治。
　　关键词：SIRT2;子宫内膜癌;信号通路
　　中图分类号：R71                                    文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.05.012
　　文章编号：1006-1959（2019）05-0031-04
　　Abstract：Silencing Information Regulator 2 （SIRT2） is a member of the deacetylase sirtuins family that regulates a wide range of biological functions， including aging， metabolism， differentiation， maintenance of genomic integrity， and tumorigenesis. SIRT2 also plays a role in the development of endometrial cancer. This article reviews the biological characteristics of SIRT2， its effects on metabolism， its role in tumorigenesis and its relationship with endometrial cancer， and is the cause of endometrial cancer. Mechanism research provides ideas for better clinical diagnosis and treatment of endometrial cancer.
　　Key words：SIRT2;Endometrial cancer;Signaling pathway
　　Sirtuins是一类NAD+依赖性脱乙酰酶活性的蛋白，研究表明其在对癌症、糖尿病、心血管和神经退行性疾病中具有保护作用[1]。目前，在哺乳动物中已发现7种sirtuin，它们在亚细胞定位和功能方面表现出多样性。其中沉默信息调节因子2（silent-mating information regulater 2，SIRT2）属于sirtuins家族成员之一，是Ⅲ类NAD+依赖性脱乙酰酶，介导组蛋白和非组蛋白的去乙酰化。SIRT2主要位于细胞质，但它也可以以细胞周期依赖的方式瞬时穿梭进入细胞核，参与调节众多生物学功能，包括衰老、新陈代谢、分化、基因组完整性维持及肿瘤的发生[2]。近年来，SIRT2在癌症中的研究越来越受到人们的重视。因为肿瘤类型和细胞株的不同，SIRT2在肿瘤中可起到截然相反的作用，即可扮演抑癌基因，又可扮演促癌基因的角色。因此，本文将对该因子的生物学功能、在肿瘤方面的作用，参与的肿瘤相关信号通路及其与子宫内膜癌的关系进行综述，以便更好地把握该因子在肿瘤，尤其是子宫内膜癌中作用。
　　1 SIRT2的生物学功能
　　1.1脱乙酰化功能  SIRT2作为一种NAD+依赖性的脱乙酰酶，通过使不同的蛋白去乙酰化，而参与细胞功能和生物过程。如SIRT2可使α-微管蛋白脱乙酰化。α-微管蛋白常与β-微管蛋白形成异二聚体，参与微管的形成，成为真核细胞的细胞骨架的重要组成部分。当微管脱乙酰化后，细胞骨架则发生变化，引起细胞变形或运动，因此，SIRT在协调细胞内物质运输、维持细胞器定位和细胞形状、调控细胞运动及细胞分裂中发挥重要的作用[3]。又如SIRT2在G2/M过度期间可瞬间迁移至细胞核，并且使组蛋白H4的第16位赖氨酸（H4K16）去乙酰化，从而调节细胞周期中期染色质的凝聚[4-6]。同时，SIRT2水平在有丝分裂中增加，并且SIRT2过表达可延长M期并延迟有丝分裂的完成[6]。SIRT2还能使O类叉头转录因子FOXO1和FOXO3脱乙酰化[7]。FOXO转录因子参与多种生物学过程[8]，包括DNA修复，细胞周期，细胞凋亡，代谢和衰老，提示SIRT2可能也与这些生物过程有关。
　　1.2参与代谢  在所有哺乳动物sirtuins中，SIRT2 mRNA在脂肪細胞中含量最丰富[9]，提示其可能在调节脂肪组织功能中发挥作用。研究发现，转染SIRT2逆转录病毒的脂肪细胞的脂解加速[10]。SIRT2可通过使FOXO1去乙酰化，负性调节脂肪细胞分化，提示调节SIRT2活性或可改善脂质代谢。
　　当机体处于空腹或饥饿状态时，可通过糖异生途径维持血糖浓度相对恒定。磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1（Pepck1）是一种重要的参与糖异生过程的酶，Pepck1乙酰化后可以被泛素蛋白酶体系降解，SIRT2通过使Pepck1去乙酰化并保持其稳定性，从而维持机体血糖稳定[11]。当机体血糖浓度下降时，SIRT2被激活并稳定Pepck1，它可以将体内的乳酸、丙酮酸、氨基酸及甘油等非糖物质转化成葡萄糖供人体利用，保持血糖稳定。 　　2 SIRT2在肿瘤中的作用
　　2.1 SIRT2作为肿瘤抑制因子  SIRT2在癌症的发生和进展过程中所起的作用与肿瘤类型和细胞株有关。杜燕华等[12]提出，与卵巢表层上皮相比，SIRT2在浆液性卵巢癌中表达显著降低，沉默SIRT2可使细胞克隆形成增多、繁殖加快、迁移和侵袭能力增强，提示在卵巢上皮性肿瘤中，SIRT2作为抑癌基因发挥作用，若SIRT2表达降低会加速癌细胞的增殖、迁移和侵袭。Kim HS等[13]已经证实在小鼠模型中SIRT2基因的缺失会导致性别特异性肿瘤的发生，例如女性的乳腺癌和男性的肝细胞癌。其机制可能是SIRT2缺失使Aurora激酶表达增强，细胞有丝分裂障碍，从而导致基因组不稳定和肿瘤生长。此外，已经有研究报道[14]，在人神经胶质瘤、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和食管腺癌（EAC）中SIRT2表达均下调。因此推测在这些肿瘤中，SIRT2主要发挥其抗肿瘤作用。
　　2.2 SIRT2作为肿瘤促进因子  一些研究数据表明，SIRT2作为肿瘤促进因子在肿瘤的发生发展中发挥作用。LI Y等[15]研究发现，与胃癌癌旁组织相比，SIRT2在肿瘤组织中高表达，Liu PY等[16]发现在肝细胞癌中敲除SIRT2，会抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。宋春丽等[17]通过Western-Blot证实在肝癌细胞中SIRT2的表达增强，沉默SIRT2基因可抑制肝癌细胞上皮细胞-间充质的转化能力，从而抑制肿瘤细胞迁移和侵袭。王平安[18]也通过Western-Blot验证了在胆管癌组织中，SIRT2蛋白表达水平较癌旁正常组织明显升高。降低SIRT2蛋白的表达可抑制胆管癌肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。因此推测在这些肿瘤中，SIRT2主要发挥其促肿瘤作用，高表达的SIRT2与癌症的发生发展密切相关。
　　3 SIRT2相关的肿瘤信号通路
　　3.1 SIRT2与p53  p53是一种肿瘤抑制因子，其基因定位于17p13.1，p53蛋白主要分布于细胞核，能与DNA特异结合，其活性受磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻译后修饰调控。SIRT2可以靶向作用于p53，使其脱乙酰化并下调其转录活性[19]。低表达SIRT2可使乙酰化的p53升高，使用SIRT2抑制剂可以诱导野生型p53乙酰化从而发挥其肿瘤抑制功能[18]。p53基因突变后，p53蛋白空间构象发生改变，失去了对细胞生长、凋亡和DNA修复的调控作用，对细胞的增殖失去控制，导致细胞癌变[20，21]。
　　3.2 SIRT2与NF-κB p65  核因子κB（NF-κB）是一个核转录因子蛋白家族，包括5个亚单位：Rel（cRel） 、p65（RelA，NF-κB3）、RelB和p50（NF-κB1）、p52（NF-κB2）。在肿瘤细胞凋亡、增殖和分化方面发挥重要作用，与肿瘤的发生发展密切相关[22，23]。NF-κB蛋白在肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤中均高表达[24]。据报道，NF-κB p65的乙酰化可调节其DNA结合能力、转录活性、与IκB蛋白的相互作用和亚细胞定位[25，26]。有研究报道[27]，SIRT2是參与体内NF-κB p65脱乙酰化的主要辅酶，SIRT2的过表达可以显著降低NF-κB p65乙酰化。在SIRT2阳性的细胞中通过去乙酰化P65抑制基因转录，增加细胞对肿瘤坏死因子-α（TNFα）敏感性。
　　3.3 SIRT2与FOXO  转录因子FOXO包括FOXO1、FOXO3a、FOXO4和FOXO6，主要参与细胞的增殖和凋亡、肿瘤的形成、细胞周期及代谢的调节[8]。FOXO1在子宫内膜癌、肝癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤中均为低表达[28]，提示其可能作为抑癌基因发挥作用。Jing E等[29]研究证实，SIRT2可以与FOXO1直接相互作用，敲除SIRT2的细胞中FOXO1乙酰化增加。在人类癌细胞系中，细胞需要通过自噬作用对氧化应激和饥饿作出反应，内源性FOXO1是自噬必须的。当机体处于应激状态时，FOXO1与SIRT2分离而乙酰化，乙酰化的FOXO1与ATG7结合并影响自噬过程，从而导致细胞死亡[30]。除了作用于FOXO1外，SIRT2也可以使FOXO3a去乙酰化[31]。FOXO3a经SIRT2脱乙酰后，其DNA结合能力增强，并激活FOXO的反式激活活性，SIRT2通过间接增加FOXO的反式激活活性来增加其靶基因MnSOD的表达，从而减少细胞氧化应激。
　　3.4 SIRT2与组蛋白H3、H4  组蛋白（histone）是在真核细胞核中发现的高度碱性蛋白质，其与DNA共同构成真核细胞染色质的基本组成成分——核小体，在基因表达调控中发挥重要作用。组蛋白H3、H4的乙酰化修饰，可以激活基因的转录途径、促进基因表达。刘伟等[32]研究发现提高H4K16乙酰化水平可以抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。SIRT2可以使组蛋白H3、H4脱乙酰从而抑制基因转录[33，34]。在肿瘤组织中，由于组蛋白去乙酰化酶的过度表达抑制了其抑癌基因的活性，促进了肿瘤的发生。抑制组蛋白去乙酰化酶活性使其乙酰化增加，抑癌基因被激活，从而抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞凋亡[35]。
　　4 SIRT2与子宫内膜癌
　　子宫内膜癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，在发达国家，其发病率已超过宫颈癌，是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤[36]。据不完全统计，截止至2016年底美国新发病例大约为60050例，死亡病例约为10470例[37]。在我国子宫内膜癌的发病率仅次于宫颈癌，据2015年国家癌症中心统计，我国子宫内膜癌的发病率为63.1/10万，死亡率为21.8/10万[38]。子宫内膜癌的治疗方式主要根据累计范围及组织学类型，并结合患者年龄及全身状况。目前，子宫内膜癌的治疗仍以手术治疗为主[39]，手术后患者可以接受辅助放疗、药物（化学药物及激素）治疗或两者结合。美国妇产科协会（ACOG）和妇科肿瘤学学会（SGO）都表示，患者从手术治疗中获益最大[40]。但是，对于肿瘤晚期以及化疗药物耐药的患者，必须提出新的疗法改善预后，提高生存率。分子靶向治疗药物因其能与肿瘤细胞靶向结合导致肿瘤细胞特异性死亡，而成为肿瘤研究的热点及难点，国内外的妇产科专家也在对子宫内膜癌的靶向治疗进行研究。 　　由于SIRT2的脱乙酰作用使其在细胞周期的调节过程中起重要作用，目前已成为国内外专家研究热点之一，但是对于SIRT2与子宫内膜癌的关系研究尚未见报道。SIRT1同SIRT2一样，也是sirtuins去乙酰化酶家族中的一员，不同的是，SIRT2主要位于细胞质，而SIRT1主要位于细胞核，但SIRT2可以以细胞周期依赖的方式瞬时穿梭进入细胞核。在乳腺癌及卵巢癌肿瘤细胞中，SIRT2与SIRT1均作为抑癌基因发挥作用，抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。在胃癌和急性髓系白血病中，SIRT1与SIRT2均作为促癌基因发挥作用，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。在子宫内膜癌中，高表达的SIRT1通过去乙酰化作用使FOXO1表达下调，从而促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。降低或沉默SIRT1的表达可起到抑制肿瘤的作用[41]。或许，在子宫内膜癌中，SIRT2与SIRT1一样，也可以通过下调FOXO1的表达，作为促癌基因发挥作用。
　　5总结
　　目前SIRT2对肿瘤的发生、发展起促进作用或抑制作用暂不能完全明确，涉及多种分子调控机制。近些年来，越来越多的学者对SIRT2进行了深入的研究，许多机制都已被报道出来，但仍有一些需要我们继续探索。目前国内外学者尚未对SIRT2与子宫内膜癌之间的关系进行研究，在子宫内膜癌中，SIRT1促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。SIRT1与SIRT2均是sirtuins去乙酰化酶家族中的一员，SIRT2主要位于细胞质，而SIRT1主要位于细胞核，但SIRT2可以以细胞周期依赖的方式瞬时穿梭进入细胞核。因此，笔者大胆推测，或许SIRT2也作为促癌基因促进子宫内膜癌的发生发展。深入研究SIRT2与子宫内膜癌之间的关系，对子宫内膜癌的早期诊断及预后评估有重要作用，有助于我们更深入的理解子宫内膜癌的发生发展机制，为子宫内膜癌的侵袭转移提供新的靶点，找到新的治疗方向。
　　参考文献：
　　[1]Donmez G，Outeiro TF.SIRT1 and SIRT2：Emerging Targets in Neurodegeneration[J].EMBO Mol Med，2013，5（3）：344-352.
　　[2]张现营.去乙酰化酶Sirt2参与脂类代谢研究[D].华东师范大学，2015.
　　[3]Masri S.Sirtuin-Dependent Clock Control：New Advances in Metabolism， Aging and Cancer[J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2015，18（6）：521-527.
　　[4]Vaquero A，Scher MB，Lee DH，et al.SirT2 is a Histone Deacetylase with Preference for Histone H4 Lys 16 During Mitosis[J].Genes Dev，2006，20（10）：1256-1261.
　　[5]North BJ，Verdin E.Interphase Nucleo-Cytoplasmic Shuttling and Localization of SIRT2 During Mitosis[J].PLoS One，2007，2（8）：e784.
　　[6]Dryden SC，Nahhas FA，Nowak JE，et al.Role for Human SIRT2 NAD-dependent Deacetylase Activity in Control of Mitotic Exit in the Cell Cycle[J].Mol Cell Biol，2003，23（9）：3173-3185.
　　[7]吳国芳，路宏朝，贾龙，等.干扰Sirt2促进C2C12成肌细胞分化[J].中国生物化学与分子生物学报，2014，30（7）：714-720.
　　[8]Eijkelenboom A，Burgering BM.FOXOs：Signalling Integrators for Homeostasis Maintenance[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2013，14（2）：83-97.
　　[9]Gomes P，Fleming OT，Cavadas C.Emerging Role of Sirtuin 2 in the Regulation of Mammalian Metabolism[J].Trends Pharmacol Sci，2015，36（11）：756-768.
　　[10]Wang F，Tong Q.SIRT2 Suppresses Adipocyte Differentiation by Deacetylating FOXO1 and Enhancing FOXO1's Repressive Interaction with PPARgamma[J].Mol Biol Cell，2009，20（3）：801-808.
　　[11]Jiang W，Wang S，Xiao M，et al.Acetylation Regulates Gluconeogenesis by Promoting PEPCK1 Degradation Via Recruiting the UBR5 Ubiquitin Ligase[J].Mol Cell，2011，43（1）：33-44.
　　[12]杜燕华，张海燕，孙红.Sirt2在浆液性卵巢癌细胞系中的表达及其对增殖、迁移和侵袭的影响[J].中国病理生理杂志，2015，31（7）：1209-1213.
　　[13]Kim HS，Vassilopoulos A，Wang RH，et al.SIRT2 Maintains Genome Integrity and Suppresses Tumorigenesis through Regulating  APC/C Activity[J].Cancer Cell，2011，20（4）：487-499. 　　[14]Inoue T，Hiratsuka M，Osaki M，et al.The Molecular Biology of Mammalian SIRT Proteins： SIRT2 in Cell Cycle Regulation[J].Cell Cycle，2007，6（9）：1011-1018.
　　[15]Li Y，Zhang M，Dorfman RG，et al.SIRT2 Promotes the Migration and Invasion of Gastric Cancer through RAS/ERK/JNK/MMP-9 Pathway by Increasing PEPCK1-Related Metabolism[J].Neoplasia，2018，20（7）：745-756.
　　[16]Liu PY，Xu N，Malyukova A，et al.The Histone Deacetylase SIRT2 Stabilizes Myc Oncoproteins[J].Cell Death Differ，2013，20（3）：503-514.
　　[17]宋春麗，任吉华，冉龙宽，等.Sirt2沉默对肝癌细胞的迁移和侵袭能力的影响[J].第三军医大学学报，2013，35（24）：2634-2638.
　　[18]王平安.剪接因子Srsf2在肝细胞癌中的作用及Sirt2在肝内胆管癌发生发展中的作用及机制研究[D].山东大学，2018.
　　[19]Peck B，Chen CY，Ho KK，et al.SIRT Inhibitors Induce Cell Death and P53 Acetylation through Targeting Both SIRT1 and SIRT2[J].Mol Cancer Ther，2010，9（4）：844-855.
　　[20]Kastenhuber ER，Lowe SW.Putting P53 in Context[J].Cell，2017，170（6）：1062-1078.
　　[21]Yue X，Zhao Y，Xu Y，et al.Mutant P53 in Cancer： Accumulation， Gain-of-Function， and Therapy[J].J Mol Biol，2017，429（11）：1595-1606.
　　[22]Rinkenbaugh AL，Baldwin AS.The NF-κB Pathway and Cancer Stem Cells[J].Cells，2016，5（2）：E16.
　　[23]Giampazolias E，Zunino B，Dhayade S，et al.Mitochondrial Permeabilization Engages NF-κB-dependent Anti-Tumour Activity Under Caspase Deficiency[J].Nat Cell Biol，2017，19（9）：1116-1129.
　　[24]吴安定，万里鹏，覃艳琼.结直肠腺癌组织中Cyr61和NF-κB P65的表达及其临床病理意义[J].世界华人消化杂志，2018，26（17）：1056-1063.
　　[25]Chen L，Fischle W，Verdin E，et al.Duration of Nuclear NF-κB Action Regulated by Reversible Acetylation[J].Science，2001，293（5535）：1653-1657.
　　[26]Kiernan R，Bres V，Ng RW，et al.Post-Activation Turn-Off of NF-κB-dependent Transcription is Regulated by Acetylation of P65[J].J Biol Chem，2003，278（4）：2758-2766.
　　[27]Zhou S，Tang X，Chen HZ.Sirtuins and Insulin Resistance[J].Front Endocrinol（Lausanne），2018（9）：748.
　　[28]Paik JH，Kollipara R，Chu G，et al.FoxOs are Lineage-Restricted Redundant Tumor Suppressors and Regulate Endothelial Cell Homeostasis[J].Cell，2007，128（2）：309-323.
　　[29]Jing E，Gesta S，Kahn CR.SIRT2 Regulates Adipocyte Differentiation through FoxO1 Acetylation/Deacetylation[J].Cell Metab，2007，6（2）：105-114.
　　[30]Zhao Y，Yang J，Liao W，et al.Cytosolic FoxO1 is Essential for the Induction of Autophagy and Tumour Suppressor Activity[J].Nat Cell Biol，2010，12（7）：665-675.
　　[31]Du Y，Wu J，Zhang H，et al.Reduced Expression of SIRT2 in Serous Ovarian Carcinoma Promotes Cell Proliferation through Disinhibition of CDK4 Expression[J].Mol Med Rep，2017，15（4）：1638-1646. 　　[32]刘伟，肖俊，兰金芝，等.组蛋白乙酰化水平对肝癌细胞迁移和侵袭能力的影响[J].贵州医科大学学报，2017，42（12）：1365-1369.
　　[33]Das C，Lucia MS，Hansen KC，et al.CBP/p300-mediated Acetylation of Histone H3 On Lysine 56[J].Nature，2009，459（7243）：113-117.
　　[34]Serrano L，Martinez-Redondo P，Marazuela-Duque A，et al.The Tumor Suppressor SirT2 Regulates Cell Cycle Progression and Genome Stability  by Modulating the Mitotic Deposition of H4K20 Methylation[J].Genes Dev，2013，27（6）：639-653.
　　[35]石斌，王昊，赵亮，等.组蛋白去乙酰化酶抑制剂对肺癌细胞株Mdr1、Mrp1表达的影响及其机制[J].山东医药，2018（39）：13-16.
　　[36]Ebeid K，Meng X，Thiel KW，et al.Synthetically Lethal Nanoparticles for Treatment of Endometrial Cancer[J].Nature Nanotechnology，2018，13（1）：72-81.
　　[37]Tran A，Gehrig P.Recent Advances in Endometrial Cancer[J].F1000Research，2017（6）：81.
　　[38]Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer Statistics in China， 2015[J].CA： A Cancer Journal for Clinicians，2016，66（2）：115-132.
　　[39]谢幸.妇产科学[M].第8版.北京：人民卫生出版社，2014：488.
　　[40]Practice Bulletin No.149： Endometrial Cancer[J].Obstet Gynecol，2015，125（4）：1006-1026.
　　[41]王艺霖.SIRTl/FoxOl/SREBP-1通路在子宫内膜癌孕激素抵抗发展中的作用[D].山东大学，2018.
　　收稿日期：2018-12-29;修回日期：2019-1-4
　　編辑/杨倩
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