癌-睾丸抗原GAGE与乳腺癌关系研究进展

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　　【摘 要】乳腺癌是女性高发恶性肿瘤之一，严重影响女性身心健康甚至危及生命。随生物技术的不断发展和肿瘤发病机制研究的不断深入，免疫治疗已成为乳腺癌治疗的新手段之一。GAGE基因属癌-睾丸抗原（Cancer-Testis  Antigen， CT抗原）之一。不少研究表明，CT抗原家族成員在广泛肿瘤组织中有不同频率的表达，但在正常组织中，只见睾丸组织中有表达，这为GAGE运用于肿瘤的免疫治疗提供一个切入点。本文就GAGE与乳腺癌关系的研究进展作一综述。
　　【关键词】癌-睾丸抗原;GAGE;乳腺癌
　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。据国际癌症研究机构报道，2012年乳腺癌发病率、死亡率分别占女性恶性肿瘤的25%和15%[1]。近十年来，我国女性乳腺癌的发病率和死亡率呈现一个逐渐上升的趋势。有研究报道，在我国城市妇女中，乳腺癌发病率正以每年3%～4%的增长速度上升[2]。我国每年新发乳腺癌约278 800例，死亡人数为64 600例，总发病率仅次于美国[3-4]，严重威胁着女性的健康。纵观肿瘤治疗研究历程，手术切除、化疗、放疗、内分泌治疗以及使用抗肿瘤药物等虽取得了很大进展，但对于进展期和转移的乳腺癌却无有效的治疗手段。随免疫学的不断发展，免疫治疗已成为治疗乳腺癌的重要手段。科学家们正试图通过患者自身的免疫系统来对抗及预防乳腺癌。利用免疫反应来治疗乳腺癌有可能更有针对性地消除残留病灶，对机体的毒副作用也变得较低[5]。与此同时，新型疫苗、肿瘤微环境靶向药物等也正在迅速发展，预计这些新型免疫治疗策略将有望改变乳腺癌治疗方式，并改善患者治疗现状[6]。
　　1 GAGE免疫治疗在乳腺癌中的应用现状
　　开展肿瘤特异性免疫治疗的前提是筛选和鉴定能引起肿瘤患者产生免疫反应的肿瘤抗原。研究表明，应用肿瘤特异性细胞毒性T细胞方法[7]和血清学筛选的SEREX方法[8]进行肿瘤的诊治取得了较大的进展，运用这些方法至今已发现了许多具有免疫治疗应用前景的肿瘤相关抗原。其中就包括癌-睾丸抗原（cancer-testis antigen， CTA）家族。有研究表明[9]，运用高通量测序技术，目前已经鉴定出许多新的CTA。Scanlan等分析了44个CTA基因家族在16种癌症中的表达情况。根据其表达结果，把16种癌症分为高中低三大类：高CTA表达肿瘤（具有50%的CTA基因表达），如小细胞肺癌、膀胱癌和黑色素瘤等;中CTA表达肿瘤（具有30-50%的CTA基因表达），如前列腺癌和乳腺癌等;低CTA表达肿瘤（少于30%的CTA基因表达），如结肠癌和肾癌等[10]。CT家族成员具有一表达共性，即在广泛的肿瘤组织中有着不同频率的表达，但在正常组织的表达仅限于睾丸及卵巢的卵母细胞。众所周知，睾丸为免疫“禁区”，它不表达MHC-1类分子，而卵巢的卵母细胞也存在免疫耐受，故这两个正常器官表达CTA并不引发机体的免疫反应。所以CTA 被普遍认为是一类肿瘤特异性抗原，这一分析结论提示CTA可能成为乳腺癌治疗的新靶点[11]。也有研究提示，CTA对乳腺恶性肿瘤临床治疗的研究表明，CTA作为新的生物标志物具有潜在的应用价值，与目前临床上使用的其他肿瘤相关抗原相比，其特异性和敏感性有所提高[12]。而GAGE属于CTA家族成员之一，我们推测在不久的将来，随研究的深入，GAGE将有望运用于乳腺癌的免疫治疗。
　　2 GAGE与乳腺癌诊断
　　近年来，一些CT抗原已经陆续应用于临床，如国外有研究报道，应用MAGE抗原肽对黑色素瘤进行免疫治疗，已收到可喜的疗效[13]。GAGE基因于1995年首次被鉴定[14]，属于CTA家族之一。研究发现GAGE蛋白可引发机体产生细胞免疫和体液免疫，被认为是目前免疫原性较强的肿瘤抗原之一而备受关注[15]。国内有研究结果显示，GAGE-1基因在QGY-7701细胞株中呈阳性表达，而在正常肝组织呈阴性表达，这表明GAGE基因在肝癌诊断中具有一定的应用价值[16]。不过也有研究表明，肝癌细胞株QQY-7701中GAGE基因呈阴性表达[17]，推测是所用引物序列不同所致，或者两者的研究中使用的肝癌细胞株不同所致。此外，也有研究报告指出在皮肤T细胞淋巴瘤患者血清中检测到GAGE基因的相应抗体[18] 。王皓[19]等报告，在食管鳞状细胞癌患者血清中，检测到GAGE-7抗体呈阳性。这些研究都提示GAGE基因不仅可引起机体的细胞免疫反应，也可激活机体的体液免疫反应，这为将GAGE运用于乳腺癌的诊治提供了新的概念和思考。有研究显示[20]，乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌是CT基因表达显著的癌症之一。CT基因不仅在癌症患者的免疫治疗中得到重视，而且在高危人群中也得到了免疫预防的重视。综上我们可以推断，GAGE基因及其抗体在乳腺癌的诊治方面具有较大的运用前景。
　　3 GAGE与乳腺癌治疗的现状
　　不少研究表明，CTA大家族中具有致癌作用的成员不止MAGE，还有为数不少的CTA都有致癌作用。徐碧荷等认为GAGE也是通过抗凋亡的途径产生致癌的效果[11]。Cilensek[21]等认为GAGE-7C可以抑制IFN-γ的促凋亡途径，GAGE-7C和GAGE-7B还可以通过损害caspase-8的活化以及PARP的分裂来抑制Fas的凋亡途径来抑制凋亡。Lamenodola[22]等人研究表明乳腺癌中CTA的表达情况还有助于乳腺癌放疗的选择或者化疗药物。研究发现MAGE、GAGE对于乳腺癌对化疗药物的耐受作用更突出。MAGE2、MAGE6、GAGE7等CTA的过度表达，与阿霉素和紫杉醇的耐受性关系紧密，却与吉西他滨的耐受无相关性。Cilensek等人也通过一系列研究发现药物耐受进程中，其中MAGE在前期发挥作用，而GAGE在后期发挥作用，过度表达GAGE的肿瘤还会通过Fas途径产生对γ射线的耐受[21]。同时，有研究表明[20]，许多CT基因在乳腺癌患者中已被证明具有免疫原性，这为多价疫苗的开发奠定了基础。GAGE运用于乳腺癌的治疗指日可待。 　　4 GAGE与乳腺癌预后的关系
　　乳腺癌的预后与 CTA 的关系密切。通常情况下，表达的 CTA 越多，其中存在表达的GAGE越多，乳腺癌的恶性形态越高，10 年生存率也越低[23]。吴喜梅[24]经研究表示GAGE只是近几年在黑色素瘤中发现和确定的，GAGE还有其他方面的功能，比如在胃癌、肝癌、人舌鳞状细胞癌、膀胧癌、卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌中均有较高的表达率。关于 CTA 功能的研究并未能够十分完全地展现其本质，还有很多未知区域有待发现。
　　5 小结与展望
　　目前以肿瘤特异性抗原为基础的肿瘤免疫治疗已经成为乳腺癌新的治疗模式。研究 GAGE基因家族在乳腺癌中的表达情况不仅能够为我们认识乳腺癌的发生发展提供线索，同时也能为其运用于乳癌免疫治疗提供潜在的作用靶点。然而，在不同发展阶段、不同病理类型的乳腺癌患者中， GAGE家族的表达情况及其与乳腺癌相关临床指标间的关系如何，目前尚无报道。GAGE是否可以作为评估乳腺癌分化程度以及判断预后的指标等，都将是我们今后研究需要关注的地方。越来越多的研究发现，GAGE家族在乳腺癌中扮演相当重要的角色，也许在不久的将来，基于GAGE的免疫治疗等手段将被开发并投入到乳腺癌的临床应用当中。
　　（通讯作者：赵飞兰）
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　　作者简介
　　胡晴钰（1997-），女，2016级临床医学专业学生。
　　通讯作者简介
　　赵飞兰（1976-），女，壮族，教授，硕士生导师。
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