精准医疗在肿瘤治疗中的应用

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　　摘要：恶性肿瘤一直以来严重威胁着人类健康，近年来，其发病率和致死率逐步上升。随着生物医学的不断发展，分子诊断学和基因组精准筛查技术的进步，加快了人们在基因组层面对疾病的认识。基于上述背景，研究者们提出了“个体化治疗”的概念与模式。主要研究了一种新型的医学概念与医疗模式，即精准医疗。从精准医疗提出的背景，精准医疗的概念，具体实施方法及应用与展望等方面对精准医疗在肿瘤治疗中的应用做了详细的阐述。
　　关键词：精准治療;肿瘤;药物敏感性
　　中图分类号：F24文献标识码：Adoi：10.19311/j.cnki.16723198.2019.08.047
　　在我国甚至是全世界范围内，癌症都是导致人类因疾病死亡的一个主要原因，也是社会发展的巨大负担。据全国肿瘤登记中心统计，2014年全国癌症新发病例数约为380.4万例（其中男性211.4万，女性1690万），平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7个人被确诊为癌症。肿瘤发病率为278.07/10万（男性为301.67/10万，女性为253.29/10万），中标率（中标率：人口标准化率按照2000年中国标准人口结构）为190.63/10万，世标率（世标率：人口标准化率按照Segi's世界标准人口结构）为186.53/10万。根据2018年《A Cancer Journal for Clinicians》发表的《2018年癌症数据报告》，预计2018年美国。
　　将有170余万新发癌症病例，死亡人数则在61万左右，这意味着每天平均将会有1700人因癌症去世。由此可见，癌症已成为威胁人类健康的巨大杀手。
　　1精准医疗定义
　　在多种因素的共同刺激下，机体局部的任意细胞在基因层面上失去对其生长的正常调控，细胞异常增生就会形成肿瘤。其难治愈的一个主要原因是肿瘤具有异质性，肿瘤的异质性主要体现在以下两个方面：（1）不同患者的肿瘤之间存在异质性。（2）同一患者体内不同恶性肿瘤细胞之间存在差异，即肿瘤内部异质性。肿瘤内部异质性给患者的诊断和治疗增加了难度，导致患者不良预后的发生。随着生命科学和医学研究的进展，研究者对肿瘤治疗提出了精准化和个体化的要求。由于人类个体化差异，不同病人对于不同药物的耐受性不同，因此采用精准治疗的方法，将有助于对不同病患、针对患者耐药性制定出适合的治疗方案。精准化和个体化医疗就是要求考虑患者本身的个体差异，因为每个人都有不同的遗传背景，并且暴露于不同的环境因素中，有着不同的生活方式，属于疾病不同亚型的病人，在治疗反应性上存在很大差异。精准医疗是一种全新的医疗模式，这种模式充分发挥了生物信息学、大数据科学及基因测序技术的优势，结合个体化医疗，以期把合适的药物给到合适的病人，给予最有效的治疗方法。
　　2精准医疗的发展历程
　　2013年，好莱坞影星安吉丽娜·朱莉接受了乳房切除术，这是因为根据基因检测结果，她未来罹患乳腺癌的概率高达80%。由此，基因检测技术也引发世界范围内的关注。这则新闻也让大家对“精准医疗”一词有所了解。2011年，“精准医学”的概念在美国首次被提出。2015年，时任总统奥巴马在国情咨文中提出了“精准医学计划”，这使得“精准医疗”成为覆盖全球的热门话题。精准医疗建设以迅雷不及掩耳之势在全世界蔓延开来，各国纷纷开始追逐相关概念和产业。英国推出了针对癌症和罕见病患者的“十万人基因组计划”。韩国启动了后基因组计划，以推动新型基因组技术的发展。2015 年，我国成立了精准医疗战略专家组，并组织了首次精准医疗战略专家会议，决定在2030 年前投入600 亿元用于精准医疗。精准医疗已被纳入我国“十三五”重大科技专项，进入快速发展的新里程。精准化和个体化医疗在全球和国内均呈现出了蓬勃发展的态势。
　　3精准医疗相关技术
　　精准医疗是“分子水平的个性化医疗”。在治疗过程中所涉及的技术也是多种多样的，在精准治疗的过程中，生物测序技术的发展为“个体化治疗”奠定了基础，尤其是二代测序技术，成为了实现精准医疗的手段之一。因为肿瘤的发生是基因突变累积的结果，通过基因测序技术，可以检测到突变位点，为治疗提供更多信息。相对于一代测序技术，实时荧光定量PCR，免疫组化等其它生物学技术，二代测序具有高通量的优点，因此是目前应用最广泛的技术之一。要实现精准医疗的目的，基因测序仅仅是第一步，在后续的过程中，还需要针对不同的个体，进行不同的实验研究，最终为患者提供最优的治疗方案。在此过程中应用到的技术有细胞分离技术，细胞培养技术，体内外药物敏感性测试技术等一系列分子生物学、细胞生物学、实验动物学技术。
　　4药敏测试细胞模型和功能检测方法
　　常规化学药物治疗和靶向药物治疗是肿瘤治疗的重要手段。到2016年，全球各国批准上市的抗癌药物已达150-200种，用这些药物配制成的各种抗癌药物制剂有1500-1800种。由于人类个体化差异，不同病人对不同药物的耐受性不同，患者对同一药物治疗的反应各不相同，有的患者经治疗后可达到完全缓解，有的却表现为无效甚至促进病情进展。抗癌药物针对不同类型的肿瘤有效性是不一样的，即使同一种类型的肿瘤，其临床分期、病例类型、患者基本状态也不相同，不同的患者对药物的敏感性及预后也不相同，这就决定了必须治疗药物个性化。在治疗前或治疗过程中进行治疗药物敏感性检测对于药物的选择和治疗策略的制定有着十分重要的意义。
　　在精准医疗过程中，药物敏感性测试一般包括两个部分：药物的体外敏感性测试与药物的体内敏感性测试。一般情况下，基于基因测序的结果，研究者可以筛选出部分有针对性的药物，但这个结果是不够充分的。要进一步对药物进行敏感性的测试后才能得到最终结果。PDTC（Patient-Derived Tumor Cell，PDTC）是基于患者肿瘤细胞的药物实验，是最早得到应用的药物敏感性的测试方法。一般情况下，需要通过手术或者活检的方法，获得患者的肿瘤组织样本，在无菌条件下，通过酶消化，物理消化辅助的方式将新鲜肿瘤样本分离成分离为组织块、细胞团或单细胞悬液，加入待测试药物进行处理一定时间后，通过不同的方法评价肿瘤对药物的敏感性。常用的一些体外评价方法包括克隆形成试验（HTCA），MTT，MTS，SRB药敏试验，差异染色细胞毒性检测（DiSC）等，其中HTCA实验是观察药物对细胞克隆形成能力的影响;MTT，MTS，SRB等方法都是通过测定细胞的存活能力，来反映对抗肿瘤药物的敏感性。病人源性肿瘤类器官模型（Patient-Derived Tumor Organoid，PDTO）是通过对由肿瘤病人原代细胞培育而来的类器官进行体外肿瘤药物敏感性检测的方案。类器官是一种与来源的组织器官高度相似的微型器官，能最大程度模拟体内器官，具有组织器官功能，能相对更加真实有效地反应肿瘤对药物的敏感性程度。最新的学术研究表明，通过PDTO模型预测患者对药物的反应时，总体敏感度达到了100%，特异性为93%，阳性预测准确率为88%，阴性预测准确率为100%。该方案具有检测周期较短、费用较低、相关性较好的特点，推荐用于一线或二线治疗药物或药物组合的排序。 　　5药敏测试的动物模型
　　药物敏感性检测不仅需要体外的实验结果，并且需要在体内得到验证。在免疫缺陷裸鼠皮下荷瘤建立细胞系的肿瘤模型一直是临床前药物开发中最常使用体内动物模型。通过动物体内的方式，替代患者测试药物效果，预测药物在临床上的疗效，为患者提供个性化的精准医疗服务。病人源性肿瘤动物移植模型（Patient-Derived Tumor Xenograft，PDX）指的是一种将病人的肿瘤组织接种到免疫缺陷的小鼠体内从而构建出的模型，在此基础上，研究人员在小鼠体内进行各种抗癌药物及其组合的有效性评估，从而筛选出针对病人的个性化治疗方案。此类模型保留了病人肿瘤的特征，可以有效地指导临床治疗。目前，PDX 模型作为药物筛选的有效手段已被大规模使用，早在2016 年就被美国国家癌症中心（NCI）列为抗肿瘤新药临床前筛选的常规手段，其价值逐渐获得认可。该方案具有相关性好、准确度高的特点。
　　精准医疗是“分子水平的个性化医疗”，从理念上便是对传统医疗“重治不重防”、“对症治疗”的颠覆，代表着未来医学发展的大方向。其在肿瘤治疗过程中的治疗策略如图一所示。虽然目前精准医疗也有不足，但是相信随着生物技术的持续演变和分子诊断学和基因組精准筛查技术的发展，精准医疗在肿瘤治疗的过程会得到更好地应用。
　　肿瘤严重威胁着人类的健康，成为社会发展的巨大负担。并且目前肿瘤的治疗方式存在着许多局限性与不足，本文通过对精准医疗这一新型的医疗模式的阐述，为肿瘤治疗提供了新的方法及思路。我们有理由相信，在不久后的未来，人类可以成功的攻克癌症治疗中的难题，为人类更好的生存及发展做出巨大贡献。
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