子宫内膜异位症组织中C0X-2\VEGF的表达及相关研究
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作者: 张翠芹 张艳辉 周艳荣 唐红霞 李学军
（河北省迁安市人民医院妇产科 河北 迁安 064400）
【摘要】目的：探讨环氧化酶-2（COX-2）和血管内皮生长因子（VEGF）在子宫内膜异位症（EMs）组织中的表达与相关性。 方法：采用免疫组织化学法测定EMs异位内膜30例（实验组）和正常子宫内膜30例（对照组）中COX-2、VEGF的表达。 结果：①EMs异位内膜组织中COX-2、VEGF的表达均较对照组正常子宫内膜的表达高，差异均有统计学意义（P<0.05）。②在EMs异位内膜组织中COX-2和VEGF的表达水平呈高度正相关（r0.976，P<0.05）。结论：COX-2和VEGF在EMs的发生、发展中起着关键性作用，二者在血管生成过程中密切相关，可能为EMs的治疗提供新的靶点。
【关键词】子宫内膜异位症； 环氧化酶-2 ；血管内皮生长因子；免疫组织化学
【中图分类号】R271 【文献标识码】B【文章编号】1008-6455（2011）06-0106-01
子宫内膜侵袭力增强和新血管生成对子宫内膜异位症（EMs）的发生发展是必不可少的，但其机制并不十分清楚。环氧化酶-2（cox-2）是炎症过程中重要的诱导酶，炎症过程中前列腺素的产生主要由它来催化合成。已证实，COX-2参与子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）的血管形成，与EMs发生发展密切相关［1］。 血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）作为特异性的内皮细胞有丝分裂素，是最重要的血管内皮生长因子，在EMs发病过程中起着重要作用。 我们采用免疫组织化学方法检测COX-2和VEGF在EMs组织中的表达以及COX-2和VEGF之间的相互关系。
1 材料和方法
1.1 材料:实验组为随机抽取2008年9月至2010年6月迁安市人民医院妇产科因EMs行开腹或腹腔镜异位病灶切除术，病理证实为异位子宫内膜标本30例，其中增生期16例，分泌期14例，年龄40.5（23～44）岁。对照组为同期随机抽取因各种非内膜异位症良性疾病行子宫全切术，病理证实为正常子宫内膜的标本30例，其中增生期16例，分泌期14例，年龄38.7（24～45）岁。两组年龄、体重、内膜分期情况差异不显著（P>0.05）。 所有纳入实验患者术前6个月内未服用过激素类药物或放置宫内节育器，子宫内膜无病理改变。
1.2 方法
1.2.1 取材手术或腹腔镜手术时取出内异灶标本，对照组行子宫切除后，取正常子宫内膜，标本均分为2份，经40 g/L甲醛固定，常规石蜡包埋，4 μm厚度连续切片，分别做常规HE染色和免疫组化染色。
1.2.2 COX-2和VEGF检测采用免疫组化SABC法. 实验步骤按试剂盒说明进行，以微波枸橼酸盐进行抗原修复，DAB显色，同时用PBS代替一抗作为染色的阴性对照，用已知的COX-2染色阳性的结肠癌组织切片和VEGF染色阳性的肝癌组织切片分别作为二者的阳性对照。
1.2.3 采用半定量记分标准，即在低倍镜下每张切片观察5个视野，取其平均值为每张切片的观察结果，根据染色强度和范围计算出每张切片的得分。阳性效应产物为棕黄色颗粒，分布于胞浆或胞核，以着色强度（浅，中，深）及记数100个细胞中的阳性细胞数来判断。
1.2.4 统计学处理：应用SPSS 10.0软件进行χ2检验和Spearman等级相关分析法对所得结果进行分析，P<0.05有统计学意义。
2 结果
在整个月经周期中腺上皮细胞均有COX-2、VEGF表达，在问质细胞中只有散在表达，COX-2在增生期实验组（57.64±0.86）与对照组（53.56±0.78）及分泌期实验组（56.98±0.43）与对照组（52.74±0.89）的表达水平比较差异均有统计学意义（P<0.05）。VEGF在增生期实验组（66.06±0.72）与对照组（63.58±0.45）及分泌期实验组（69.31±0.67）与对照组（63.68±0.46）的表达水平比较差异均有统计学意义（P<0.05）。
在EMs异位子宫内膜中，cox-2和VEGF的达水平呈高度正相关性（ro.976，P<0.05）。
3 讨论
3.1COX-2在EMs中的作用:环氧化酶-2是前列腺素合成过程中的重要限速酶，被认为是快速反应基因，在大多数正常组织中不表达，但在细胞受到各种刺激，如炎性介质、生长因子、细胞因子、促癌剂等的诱导下迅速合成，参与炎症过程和肿瘤的发生［1］。COX-2表达的调控主要是转录水平的调控，即细胞受到细胞内外的各种刺激后，经过一系列的信号转导促进COX-2转录，从而诱导COX-2的表达。 在子宫内膜，COX-2高表达可能参与局部组织血管生成、细胞的增生和抑制免疫监督。本研究中，COX-2在EMs组织中的阳性表明显高于正常对照组，提示，COX-2可能对EMs的发生发展有重要作用，与Chishima等［2］实验结果相符。
3.2VEGF在 EMs中的作用:VEGF是一种高度特异性的血管内皮细胞有丝分裂原，在生理和病理过程中均有重要作用，不仅参与月经周期中子宫内膜的血管生成，而且与以血管过度生成为特点的病理过程密切相关［3］。 VEGF生物学功能主要有：①通过活化磷酯酶C和刺激第二信使的形成直接促进血管内皮C的有丝分裂，在核酸和蛋白水平诱导纤维蛋白溶解酶原的降解，参与细胞外蛋白水解和基底膜的降解，利于血管内皮细胞的迁移和增生［4,5］；②增加血管通透性，促进包括纤维蛋白原的血浆蛋白的渗出，形成纤维素网络，为血管芽延伸生长提供良好基质。 本研究结果， EMs异位内膜中VEGF的表达明显高于对照组，提示EMs患者异位内膜与正常子宫内膜有明显的不同，VEGF的过度表达可能与这种内膜腺体及问质的迁移生长有密切关系。
3.3COX-2与VEGF的关系：研究认为，血管生成是由于血管促进因子和抑制因子调控失衡，促血管生成因子增多所致。Mestre等［6］发现，COX-2可使肿瘤中的VEGF表达上调，抑制COX-2则可抑制VEGF的表达。其可能的机制是：一些细胞因子诱导COX-2表达上调后，可能通过增高的前列腺素上调VEGF的表达，VEGF又通过旁分泌或自分泌的形式作用于子宫内膜细胞，刺激血管生成。本研究结果表明，EMs异位内膜组织中COX-2与VEGF的表达密切相关，提示COX-2参与血管形成可能与诱导VEGF的表达有关。
综上所述，EMs异位内膜组织中COX-2、VEGF的高表达，促进了血管形成，进而促进子宫内膜异位生长。临床上通过对这些细胞因子的深入研究，抑制其活性，可能为EMs的治疗提供新的靶点。
参考文献
［1］ 樊杨，蔡国青.COX2, VEGF在子宫内膜异位症组织中的表达及相关性［J］.第四军医大学学报,2004, 25（6）: 439-441.
［2］ Chishima F, Hayakawa S, Sugita K, et al. Increased expression of cyclooxygenase-2 in local lesions of endometriosis patients［J］. Am J Reprod Immunol, 2002,48:50-56.
［3］ 李学军,薛玲,庞淑兰. VEGF在子宫内膜异位症中的表达［J］.中国妇幼保健,2007,22（8）1092-1093.
［4］ Brekken RA, Thorpe PE. Vascular endothelial growth factor and vascular targeting of solid tumors［J］. Anticancer Res, 2001,21（6B）:4221-4229.
［5］ Toi M, Matsumoto T, Bando H. Vascular endothelial growth factor: Its prognostic, predictive, and therapeutic implications［J］. Lancet Oncol, 2001,2（11）:667-673.
［6］ Mestre JR，Mackrell PJ，Rivadeneira DE，et al.Redundancy in the signaling pathways and promoter elements regulating Cyclooxygenase-2 gene expression in endotoxintreated macrophage/monocytic cells.J Biolchen，2001，276:3977.
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