难治性高血压研究进展
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【摘 要】 目的 调查难治性高血压的临床应用与进展。方法 临床调查、收集并阅读资料，回顾难治性高血压的形成与发展。结果 难治性高血压病人由于缺乏或不适当的治疗，经历一个从轻度到中、重度高血压的进展过程，大小动脉重构促进高血压进展和并发症的发生。结论 分析难治性高血压的影响因素，采取有针对性的降压治疗方案，将会改变难治性高血压的治疗现状。
【关键词】 难治性高血压；研究；进展
【Abstract】 Objective To investigate clinic application and development of the refractory hypertension (RH). Methods Through the clinical investigation, collection and review of data, the pathogenesis and progress of RH were reviewed retrospectively.Results RH was a progressive process from mild hypertension to moderate, severe hypertension due to absence or inadequate treatment in patients with hypertension. The large and small artery remodeling accelerated the progression of hypertension and complication. Conclusion Careful, systematic evaluation of patients with RH should identify condition and mechanisms of hypertension to targeted therapy. If a depressor plan of aiming at the causes of RH is adopted, the treatment condition of RH should be changed.
【Key words】 Refractory hypertension;Research;Progress
难治性高血压(refractory hypertension,RH)，又称抵抗性高血压(resistant hypertension)或抗高血压治疗抵抗(resistant to antihyper tensive therapy)，是摆在所有临床医生面前的常见疾病，也是心血管医生面临的棘手问题之一。随着人口老龄化和人群肥胖发生率的增加，难治性高血压有逐渐升高趋势。流行病学调查证实，有效控制血压可以使脑卒中发生率降低35%～45%，冠心病发生率降低20%～25%，心力衰竭发生率降低50%，血压达标是心血管疾病防治的基础。因此，近年来难治性高血压的基础研究和临床处理引起人们的高度关注[1,2]。
1什么叫难治性高血压
传统将难治性高血压定义为：高血压患者的血压在改善不良生活方式（如戒烟、限盐、减重、增加运动等）和经过合理、全量、联合使用三类降压药物（其中包括利尿剂）的治疗后，仍然难以达到目标血压水平。一般认为目标血压为：普通人群血压＜18.7/12.0 kPa；单纯收缩期高血压的老年人在类似的处理后，收缩压＜21.3 kPa；糖尿病微量蛋白尿患者＜17.3/12.0 kPa；尿蛋白每天>1 g时，血压应＜16.7/10.0 kPa [2,3]。
2005年版中国高血压防治指南指出，在应用改善生活方式和至少3种抗高血压药物治疗的措施持续3个月以上，仍不能将收缩压和舒张压控制在目标水平时，称为难治性高血压[2]。
在过去30余年中，高血压预防与治疗有了巨大进展，大量药物问世，治疗策略的改进，早期与坚持用药等措施，使大多数高血压能有效控制在18.7/12.0 kPa以下。但是，仍有相当数量患者血压未能获得有效控制，其发生率伴随着高血压严重程度的增加而上升。目前认为，难治性高血压大约占高血压人群5%以上，部分报告可高达15%以上[4]。难治性高血压患者由于缺乏或不适当的治疗，经历一个从轻度高血压到中、重度高血压的进展过程。因为降压对减少中风、心衰、肾功能不全、冠心病等有重要作用，而降压获益的关键是必需使血压达到目标，难治性高血压患者血压居高不下，将增加上述心脑肾血管病的危险。
2难治性高血压的原因
高血压患者大小动脉重构，早期是一种适应性的过程，但最终变为适应不良和失代偿，促进高血压的进展和并发症发生。血压控制不良已经成为重大公共卫生问题。流行病学调查证实，临床仅有29%～34%患者血压得到有效控制[2]。其他大部分患者血压水平均控制不理想，在老年人中表现更为明显。临床血压不能达标受多种因素影响，包括社会因素，如医疗卫生保健体系不健全；患者因素，如缺少健康知识而对病情认识不足和因经济负担无法承担治疗；医务者的因素，如药物联合不当，剂量不足。但研究显示，降压方案不合理可能是目前临床血压控制不良的主要原因。
一般认为难治性高血压可能的原因主要包括[2]：①未查出的继发原因（特别重视阻塞性睡眠呼吸障碍）。②降压治疗依从性差。③仍在应用升压药（口服避孕药，肾上腺类固醇类、可卡因、甘草、麻黄等）。④改善生活方式失败（体重增加，重度饮酒）。⑤容量负荷过重（利尿剂治疗不充分，进展性肾功能不全，高盐摄入）。⑥假性难治性高血压的原因常见为单纯性诊所（白大衣）高血压和动脉硬化。⑦测量血压方法有问题（患者上臂较粗时未使用较大的袖带）。
3难治性高血压的诊断
3.1诊断步骤要通过详尽病史采集，仔细体格检查，常规实验检查和一些有针对性特殊筛选检查，对难治性高血压作出整体评价，包括尽可能查明患者血压控制不良的原因，目前血压水平，评估靶器官损害和相关危险因素。
详尽病史采集应包括：①相关病史。患者的个人史（重视生活习惯，饮食睡眠）；家族史；服药史（重视非心血管用药，如避孕药，抗排斥药）；其他病史，包括手术外伤史等。②血压情况。高血压发病时间，最高最低血压及平素血压水平，发作时伴随症状，季节和昼夜血压波动。降压药服用情况，降压药反应和疗效等。③靶器官的损害。有无心、脑、肾、眼、血管等重要靶器官的损害引起的相关症状。
仔细体格检查包括：①血压评价。2005年中国高血压防治指南再次肯定了水银柱血压计袖带听诊法是目前间接血压测量的“金标准”，并且对常规血压测量作了规范。难治性高血压患者尽可能平卧位测量四肢血压，必要时同一肢体测量卧位、坐位和站立位血压，同一肢体测量不同时间点的血压。②重要靶器官损害的体征。主要包括心、脑、肾、视网膜损伤引起的相关体征。
常规实验室检查是评价难治性高血压患者的重要环节。所有患者必须常规检查血尿常规、电解质、肝肾功能、血糖、血脂谱、心电图和胸部X片。尽可能完成尿蛋白、血清C反应蛋白检查、24 h动态血压监测、超声心动图、腹部超声、颈动脉彩色多普勒和眼底检查等。
有些患者根据需要还应进一步完成其他的相关检查。如甲状腺功能、立卧位血浆醛固醇/肾素活性比值(ARR)、血尿儿茶酚胺或其代谢产物、血尿17-羟17-酮测定、肾血管超声或造影、双肾和肾上腺或头部CT或MRI、主动脉造影等影像学或有创性检查，必要时行睡眠呼吸监测，糖耐量试验，冠状动脉造影等检查。
3.2合理评价各种检查常规检查可以为难治性高血压原因提供一些重要线索，如红细胞、血红蛋白、血细胞比容增大时要考虑红细胞增多症。碱性尿、低血钾伴代谢性碱中毒要注意排除原发性醛固醇增多症。大量出汗，间歇性头痛，心悸，体位性低血压患者则要考虑嗜铬细胞瘤。打鼾肥胖患者则要进行睡眠监测排除阻塞性睡眠呼吸障碍(OSA)。双侧血压和脉搏不对称者要排除主动脉缩窄。颈动脉和腹部动脉杂音或是已知其他部位血管病变的老年患者要明确是否存在肾血管病变等[2]。
血糖、血脂及体重指数计算可以了解患者的危险因素。研究均显示，肥胖与降压药数目相平行，超重患者对于降压药物反应明显不如正常体重患者，而且血压难以达标[5]。糖尿病患者对降压药很容易发生药物抵抗，常需要多种降压药联合使用才能达标[6]。OSA是肥胖常见的结果，也是难治性高血压的病因，而且在难治性高血压患者中发病率很高。在一项难治性高血压的研究中，有83%的患者被诊断为OSA[7]。
常规心电图诊断的左心室肥厚与难治性高血压直接相关[8]，研究显示有心肌劳损也与难治性高血压有明显相关[9]。左心室肥厚常预示着更难血压达标，但尚没有证据证实左心室肥厚是高血压的结果，还是难治性高血压的一个独立作用因素。
随着肾功能的减退，血压控制也更加困难。传统认为血肌酐≤133 μmol肾功能正常，这一标准已经不能正确反映肾功能，对于所有难治性高血压患者，我们都应该利用MDRD公式计算肾小球滤过率(GFR)[10]。
3.324 h动态血压监测应用国内动态血压正常值标准：24 h平均值＜17.3/10.7 kPa，白昼平均值＜18.0/11.3 kPa，夜间平均值＜16.7/10.0 kPa。正常情况下，夜间血压均值比白昼血压值低10%～15%[2]。
24 h动态血压监测可以将白大衣高血压从真正的难治性高血压中区别开来，对于反复诊断高血压而没有任何靶器官损害的患者应该考虑进行24 h动态血压监测，排除白大衣高血压。实际上，约有1/3貌似难治性高血压是白大衣高血压。24 h动态血压监测还可以用来观察昼夜血压波动，正常情况下，夜间10%～15%的血压下降，我们称之为杓形。动态血压水平与靶器官损害有明显的相关性。非杓形血压多见于老年人和有睡眠呼吸障碍的患者，其更容易出现左室肥厚和心肌缺血，心脏猝死和心肌梗死的心血管风险也是明显增加的[11]。
4难治性高血压的处理原则
难治性高血压的治疗除要尽量使血压控制到目标水平外，还要最大限度地降低心血管发病和死亡总危险。这就要求在提高患者依从性基础上，改善生活方式，制定合理降压方案，个体化实施靶器官保护措施。
4.1健康教育和提高患者依从性提高长期治疗的依从性和持续性，这是治疗顽固性高血压的关键。加强健康教育，提高患者对高血压及其长远心血管风险的认识。临床医生应该加强与患者的沟通，说明药物相关副作用，建立随访机制，督导患者坚持治疗，适时调整降压方案。在治疗方案的选择上，应该在合理联合用药基础上，选用效价比较高的药物，降低治疗费用。尽量使用长效和复方制剂，简化治疗方案。
4.2生活方式干预生活方式改善对血压有良好控制作用。限盐到24 h尿钠排泄低于100 mmol/L以下时，能使血压下降0.3/1.1 kPa；限酒可以下降0.3/0.5 kPa；有氧运动，如快步行走可以下降0.5/1.2 kPa [12]。这些数字看起来并不起眼，但长期和综合作用却有重要意义，同时生活方式的控制还能增强药物降压效果。因此，要教育患者保持正常体重，尽量将体重指数控制在25 kg/m2以下。限制钠盐摄入，每日食盐量不宜超过5 g，有肾脏疾病的应控制在3 g 以下。戒烟限酒，调整饮食结构，减少脂肪类摄入，适量补充富含钙和钾盐的蔬菜。规律适量有氧运动。情绪稳定，生活规律，保持良好工作和生活环境。
4.3病因治疗对继发性高血压，治疗的基础是解除病因，在病因解除后许多患者血压可以保持正常，达到治愈目的。肾脏或肾血管疾病，可以依据病情选择动脉成形术，手术血运重建，肾移植，肾切除和药物治疗。醛固酮增多症可以行手术治疗或是选择醛固酮拮抗剂和长效钙离子拮抗剂。嗜铬细胞瘤可以手术治疗或是选择α受体阻滞剂降压治疗。皮质醇增多症可以行手术、放射和药物根治病变。主动脉缩窄患者采用血管手术方法。OSA患者可以行手术治疗或是持续气道正压通气治疗。
4.4制定合理降压方案降压方案不合理，主要表现为药物联合不够或是剂量不足。首选降压药应具备的条件：①作为单一降压治疗药物有效率高。②长效，每日服用一次，调整剂量次数少。③副作用小，特别当小剂量服用时。④对血糖血脂和肾功能影响小。⑤长期服用能够降低血管风险。⑥效价比较高等。联合降压的原则为：①尽可能使用最低剂量，特别当利尿剂是其中一个组成时。②选用能增大降压效应的药物。③选用能相互减少副作用的降压药联合。④选择能够联合起协同作用的降压药。联合用药首先要考虑药物的作用机理、副作用和患者血压情况和其他伴随疾病。现在，市场上也有一些固定配方的复方制剂，服用方便，有利于提高患者依从性。
难治性高血压较好的联合是在利尿剂基础上，加用转换酶抑制剂或β受体阻滞剂及钙离子拮抗剂。对于难治性高血压患者究竟采用什么治疗方案最佳，尚没有大规模的临床随机对照研究。目前推荐以利尿剂治疗为主的方案主要是依据病理生理基础和临床经验，因为大约有60%的难治性高血压患者有容量负荷过重[12]。因此，在肾功能正常的患者使用双氢克尿塞有较好效果。肾功能异常[血肌酐133 μmol/L（1.5 mg/dl）或尿蛋白＞300 mg/24 h]时，可选择襻利尿剂。
4.5依据血压控制情况，个体化调整方案难治性高血压患者对降压药往往有一定的抵抗作用，而且由于其高心血管风险，常常伴随其他疾病，因此在治疗的过程中，要监测血压水平，关注靶器官的保护，观察药物的副作用，适时调整用药方案。
总之，难治性高血压是临床上常见的问题，应该指出的是，基层单位医生在处理高血压患者时，如果血压控制不良，应把患者转至高血压专科进行病因诊断和治疗。在所有努力失败后，在进行严密观察下停用现有降压药，重新开始应用一种新的简单的治疗方案可能有助于打破这种恶性循环。
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（收稿日期：2008-06-21）
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