小儿支气管哮喘免疫治疗的临床应用

来源:用户上传      作者: 叶文杰

　　[关键词] 小儿支气管哮喘；免疫治疗；临床应用
　　[中图分类号]R725.6 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）11（c）-14-02
　　
　　小儿支气管哮喘是一种由免疫紊乱导致的变态反应性疾病(又称过敏性疾病)。变态反应是一种特殊的病理性免疫反应，当机体通过吸入、食入、注入或接触等各种途径接受某种过敏原(或变应原)刺激后，出现在某一组织或器官甚至全身性的强烈反应，引起各种功能障碍或组织损伤而导致的一系列疾病称为变态反应性疾病。当今世界范围内过敏性疾病呈增高趋势，已被世界卫生组织列为21世纪重点防治的三大疾病之一。美国变态反应学会报道该病发病率为20%～40%，已成为全球第六大慢性疾病。陈育智等[1]报道我国有30%～40%的人都曾患变态反应性疾病。支气管哮喘是多种细胞和细胞组织参与的气道慢性炎症性疾病。大多数哮喘患者均始发于婴幼儿及儿童时期，故小儿支气管哮喘的防治显得尤为重要。目前，国内外已将抗感染、对症以及免疫治疗作为防治哮喘最基本的方法[2]。为此，本文对小儿支气管哮喘免疫治疗的临床应用作如下综述：
　　1 特异性免疫治疗
　　1.1 特异性免疫治疗的机制
　　特异性免疫治疗(SIT)是指由低剂量注射变应原开始、逐次递增变应原注射剂量、最终使机体渐渐对变应原产生耐受性，从而达到控制或减轻过敏症状，以及控制或减轻变态反应性疾病的一种治疗方法，也是目前除药物治疗以外的唯一针对病因进行治疗的方法。特异性免疫治疗的作用机制虽然尚未完全明确，但随着对变态反应性疾病发病机制的深入研究，已经对SIT的治疗机制有了新的认识[3]。目前认为，变应原进入机体后，主要通过下述途径发挥治疗作用：一是改变T细胞初次免疫应答方向，使之发生“递呈偏离”；高浓度大剂量缓慢持续释放的变应原，可能刺激抗原递呈细胞(特别是树突状细胞)分泌IL-12或IL-10，从而抑制嗜酸粒细胞等炎症细胞聚集，减轻气道炎症，降低气道高反应性；二是高浓度大剂量缓慢持续释放的变应原诱导生成更多调节性T细胞或增强调节性T细胞的抑制能力，发挥“封闭抗体”效应，抑制肥大细胞或嗜碱粒细胞颗粒、释放组胺、激肽等炎性介质，从而减轻炎症，降低气道高反应性；三是抑制再次免疫应答，诱导变应原特异性Tm细胞凋亡，形成变应原特异性外周耐受；四是通过抑制黏附分子对炎症细胞的黏附和趋化浸润来抑制支气管哮喘的气道变应性炎症；五是改变上皮细胞生物活性，降低气道高反应性[4]。
　　1.2 特异性免疫治疗的方法
　　特异性免疫治疗(SIT)是一种针对过敏性疾病病因的防治方法。在无法避免过敏原或药物无效时，可以考虑针对过敏原进行特异性免疫治疗[5]。自1911年由Noon和Freeman引入治疗枯草热和过敏性鼻炎获得成功后，该法作为一种减敏疗法被应用于临床。哮喘SIT的研究现多集中于吸入性变应原[6]，如花粉、尘螨、动物皮毛、霉菌、尘埃等，故认为仅对上述变应原触发的IgE介导的哮喘有效，且年龄与SIT呈负相关，但5岁以下小儿因全身反应发生率高，故应慎用。新的研究[7]表明，免疫治疗可通过改变T淋巴细胞中Th1及Th2细胞的比值，降低炎症细胞的产生及其活性和炎性介质的分泌，以发动机体的免疫反应，但脱敏疗法不能使气道慢性炎症反应消失，也不能降低气道的高反应性。大多数学者[8]认为本法不能作为防治哮喘的第一线疗法。英国对应用脱敏疗法有严格的限制，北欧及澳大利亚也受其影响，但南欧及美国仍然盛行。目前WHO推荐口服、舌下及鼻内SIT，这是一种新型、安全、有效的特异性免疫疗法，尤其适用于小儿。1999年我国赵京等[9]报道口服免疫疗法取得了较好疗效，认为可作为吸入疗法的辅助疗法。SIT治疗成功的关键是慎重选择适合SIT的患儿，可根据家庭史、婴儿食物过敏史及可能的基因筛查来决定，治疗期间应注意从小剂量开始，实施过程中注意不良反应，逐渐有计划地增加剂量，变应原活跃季节期不增加剂量，哮喘发作期内接受β-受体阻滞剂治疗者不宜行SIT。
　　1.3 特异性免疫治疗的评价
　　SIT治疗小儿支气管哮喘的目的，一是通过长期治疗提高哮喘患者的机体对变应原的耐受性，从而减轻哮喘的慢性症状；二是延长哮喘的缓解期，减少哮喘的发生频率和严重程度；三是降低气道对变应原的高反应性和高敏感性，改善支气管哮喘的预后。对于SIT疗效仍有争议，大多数学者持肯定态度[10]。近年欧洲变态反应学和临床免疫学学会也对SIT在治疗小儿支气管哮喘等过敏性疾病中的治疗和预防双重疗效作了充分肯定，认为它是针对过敏性疾病对因治疗的重要手段。临床经验显示，哮喘患者接受1～2年或更长时间的SIT后往往可以终生受益。
　　2 非特异性免疫疗法
　　2.1 重组人单克隆抗IgE抗体E25治疗
　　重组人单克隆抗IgE抗体E25(rhuMAb-E25)是以人的IgE免疫小鼠后产生，它能识别且阻断细胞膜上的IgE受体，抑制炎性介质的释放，也可减少气道高反应性的发生，阻断速发性及迟发性过敏反应的发生。Milgrom等将317例过敏性重症哮喘随机分为3组，年龄11～50岁。大剂量组的106例治疗效果明显高于低剂量组及对照组。用药后1 h即可见IgE迅速下降且维持至20周。用药1周后，49%的患者临床症状减轻，12周时50%以上患者症状减轻，在20周用药期间症状有明显减轻，大大提高了其生活质量，同时未发现抗rhuMAb-E25产生。rhuMAb-E25的临床应用为重症哮喘者带来了福音。
　　2.2 抗IL-5单克隆抗体(McAb)治疗[11]
　　IL-5对嗜酸粒细胞(EOS)分化、成熟活化和募集至气道以及辅助B淋巴细胞产生抗体(IgE、IgA)等过程中起重要调节作用。因此，调整IL-5在外周血和局部组织中的水平能预防哮喘的发作。McAb能抑制EOS在肺内的浸润，为哮喘的治疗开辟了新的途径。
　　2.3 大剂量免疫球蛋白(IVIG)治疗
　　IVIG作用机制是通过抑制自身抗体的产生，抑制T细胞的活化与增殖，调整NC细胞的活性，封闭Fc或下调其表达，以及抗基因型的相互作用，刺激产生CD8，改变单核细胞和吞噬细胞的功能，调节细胞因子的产生及活化。1991年，Mazer和Celfand曾报道8例激素依赖性重症哮喘患儿应用IVIG治疗6个月后取得了良好的疗效，激素用量减少了3倍，临床症状减轻，肺功能较前改善，住院及抢救较前减少。而Kishiyama对40例重症激素依赖性患者应用IVIG进行治疗，除激素剂量与对照组同样可以减少外，肺功能及住院抢救次数与对照组无明显差异，且3例患者并发无菌性脑膜炎综合征，其病原学尚不清楚。当每月剂量达2 g/kg时可出现背痛、寒战、头痛、发热、呼吸困难、高血压等不良反应。IVIG治疗哮喘的作用需进一步探讨。
　　2.4 白细胞介素-4受体(IL-4R)的治疗
　　IL-4是一种多效细胞因子，人体内IL-4可由多种细胞如CD4+细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞等激活后表达和释放[12]。在哮喘炎症的发生中起着重要作用，通过释放IL-4促使Th0向Th2细胞分化，并通过Th2细胞释放多种细胞因子IL-4、IL-5、IL-9或 IL-13，增强B淋巴细胞合成IgE而引起支气管哮喘。而可溶性IL-4R具有结合IL-4的生物活性功能。Larry采用双盲安慰剂组对照，对25例患者进行了治疗，在停止吸入激素后，一次性吸入IL-4R 1 500 μg、IL-4R 500 μg及安慰剂组对照，结果显示，1 500 μg组效果最佳。用药后4 d肺功能FEV1明显改善。在骤停激素后患者病情平稳，β2-受体激动剂的用量也明显减少，其抗感染作用通过测定其呼出的氮氧化物进一步证明炎症明显减轻且未见不良反应。该疗法安全可行，对过敏性或非过敏性哮喘均有效，但儿童剂量尚需进一步确定。

　　2.5 免疫调节剂
　　哮喘患儿T细胞免疫功能异常(尤其是趋化功能)引起的上呼吸道感染是引起哮喘反复发作的主要因素[13]。免疫调节剂可促使哮喘患儿改善甚至恢复其失衡的免疫功能，并可减少呼吸道感染，降低气道的反应性，从而达到防治哮喘的目的。常用的有转移因子、胸腺肽、左旋咪唑、哮喘疫苗、免疫核糖核酸、黄芪、六味地黄丸等，尤其是左旋咪唑涂布剂辅助治疗哮喘，取得了较好的临床疗效。左旋咪唑涂布剂是一种新型的免疫调节剂，它以透过皮肤吸收为特点，减少了口服所引起的胃肠道反应，主要作用于T淋巴细胞，还能调节IgE的浓度，又可阻止支气管β-受体功能的降低，使支气管的兴奋处于正常稳定状态，故有预防和控制哮喘发作的作用，用药后患儿发作次数减少，症状减轻，其免疫指标及肺功能均较前改善。实践证明，左旋咪唑涂布剂是一种安全可靠的哮喘辅助治疗药物[14]。
　　2.6 分枝多肽杆菌(MPS)治疗
　　MPS是一个很强的Th1型细胞诱导剂，注射1～2次后即可使小鼠血液产生IgE受抑制，变应原诱导的IL-5产生明显减少，哮喘患者临床症状明显改善。因此，这是一项有前景的治疗方法。
　　综上所述，防治小儿支气管哮喘，激素是治本的关键，对症及免疫治疗是必备的基础治疗。在众多免疫冶疗中，SIT及免疫调节剂安全有效，在防治小儿哮喘中尤为重要。抗IgE治疗，抗IL-4、抗IL-5制剂，MPS制剂虽作用于哮喘发作的起始阶段，但有望成为哮喘治疗的更有效的手段。而IVIG的临床疗效有待于进一步探讨。
　　[参考文献]
　　[1]陈育智,陈再历,马熠,等.中国城市儿童哮喘患病率调查[J].中华儿科杂志,2003,41(2):123-127.
　　[2]Marone G. Asthma: recent advances[J].Immunology Today,1998,19(1):5-9.
　　[3]殷凯生.支气管哮喘治疗中的几个新概念和新方法[J].中华结核和呼吸杂志,2005,28(11):746-748.
　　[4]李国平.支气管哮喘特异性免疫治疗与变应原疫苗的研究进展[J].国外医学・呼吸系统分册,2004,1(6):37-40.
　　[5]陈育智,俞善昌,董宗祈,等.哮喘常用药物及治疗简介[J].中国实用儿科杂志,1999,14(8):507.
　　[6]甘明,李卓雅,王玲,等.尘螨性变态反应疾病的免疫治疗研究进展[J],国外医学・寄生虫病分册,2004,6(9):29-32.
　　[7]黄艳,修清玉,陈吉泉.Th1/Th2免疫平衡调节与哮喘的防治[J].国外医学・呼吸系统分册,2005,25(z1):11-15.
　　[8]温延恒,蔡映云,陈秀娟,等.尘螨变位原诊断和免疫治疗哮喘与鼻炎安全性分析[J].中国寄生虫病杂志,1999.17(5):275.
　　[9]赵京,陈育智,丁燕,等.口服螨免疫疗法辅助治疗儿童哮喘疗效观察[J].中国实用儿科杂志,1999,14(11):661.
　　[10]张威,刘光辉.哮喘的免疫治疗[J].临床内科杂志,2004,12(6):66.
　　[11]李佩韶.支气管哮喘治疗研究的近况[J].医学综述,1999,5(7):333.
　　[12]王茂,许以平,朱丽君,等.IL-4在支气管哮喘中的作用研究[J].中华微生物学和免疫杂志,2000,20(2):116.
　　[13]曹景芳,毛海英,金燕梁,等.肺炎和支气管哮喘患儿T淋巴细胞趋化值观察[J].临床儿科杂志,1998,16(1):20.
　　[14]孙凌昕,曾素茹,赵艳梅,等.52例左旋咪唑涂布治疗小儿哮喘报告[J].中华实用临床药学,1979,15(3):247.
　　(收稿日期：2008-09-15)

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