纳米抗肿瘤药物及其研究进展
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【摘要】纳米抗肿瘤药物具有增加疏水性、保护药物在循环过程中不被降解、降低药物与生理环境的作用、增加药物在病灶部位的富集，增强药物的分布与释放可控性、提高组织渗透性等作用优势。但是目前上尚没有一种理想的增效、减毒纳米抗肿瘤药物载体，存在许多技术难点。纳米抗肿瘤药物按照敏感响应载体的性质，大体可以分为活性氧自由基敏感药物、乏氧敏感性药物、R0S敏感的纳米药物、pH响应型纳米药物、超声响应型纳米载体药物、光响应型纳米载体药物、磁场响应药物、热响应药物、酶刺激响应药物等，不同药物各有优劣。目前许多纳米抗肿瘤药物已进入，临床试验阶段，纳米抗肿瘤药物是未来抗肿瘤药物发展方向。
【关键词】肿瘤;纳米;耐药;毒性
肿瘤己成为一种常见的慢性病，在我国成为第二大死亡病因，因人口平均年龄的增长、致癌危险因素的增多、生活方式的转变、糖尿病等相关疾病发生率上升，恶性肿瘤发病率也呈快速上升趋势。用药是治疗肿瘤的主要方法，目前肿瘤治疗方法仍然以放化疗、外科手术为主，这些方法尽管一定程度可以缓解肿瘤的生长，但是也存在明显不足，放化疗的毒副作用非常显著，给患者带来较大的痛苦。寻找新型、有效、安全的肿瘤治疗方法是当前肿瘤治疗领域的首要任务。纳米药物是指以纳米级的生物材料为载体的药物，为肿瘤治疗提供了新的方向。本文尝试就纳米抗肿瘤药物及其研究进展进行概述。
1纳米抗肿瘤的优势、存在问题
1.1纳米抗肿瘤的优势
大量研究显示，纳米药物相较于普通载药系统药物，可以改变药物药代动力学、药理学特征。主要包括以下几个方面：①增加疏水药物，从而提高药物服用后的溶解性，从而提高药物的生物利用度;②可以保护药物在循环过程中不被降解，从而提高药物的稳定性;③降低药物与生理环境的作用，延长体内循环时间，从而延长药物的平台期;④使药物在病灶部位的富集，降低毒副作用;⑤控制药物的分布、释放，实现特异性的肿瘤治疗;⑥提高组织渗透性，清除生物屏障对药物的阻碍。
目前，美国食品与药品管理局己批准了9种纳米药物，且均为抗肿瘤药物，如阿霉素脂质体、白蛋白一紫杉醇、mPEG-PDLLA紫杉醇试剂，临床研究显示这些药物相较于传统载体载药，可以减少毒副作用，有一定的程度的增效作用。目前全世界被批准进入临床研究的纳米抗肿瘤药物超过千余种。蔡杰等一项食管癌局部注射紫杉醇一纳米碳后淋巴趋向性及药物浓度的前瞻性非随机对照研究显示，载体可以提高化疗药物局部注射后淋巴结药物浓度，类似的研究越来越多。纳米抗肿瘤药物是大势所趋，在未来将取代传统的抗肿瘤药物。
1.2纳米药物的局限性
纳米药物也不可避免存在局限性，受限于目前的合成技术，纳米抗肿瘤的药物普遍存在病灶部位有效药物浓度过低情况。纳米药物经静脉应用，通过EPR效应富集在肿瘤部位，单若想要在细胞内释放药物，并达到理想的浓度、生物利用度，还存在许多技术难点，主要体现在以下几个方面：①纳米药物容易被血液大量稀释，导致稳定性下降，从而影响药物在肿瘤细胞周围富集，影响靶向作用。纳米载药体系载体的粒径形态及表面理化性质、系统对肿瘤组织的血流灌注和肿瘤组织微生化环境都是肿瘤EPR效应的主要影响因素;②纳米药物的渗透性较差，肿瘤因恶性特征，细胞间基质、流体压力高，从而导致纳米药物无法有效的渗透进入细胞内;③延长体内循环时间、细胞内吞效应存在矛盾，对纳米药物表面进行修饰处理，尽管可以减少代谢，减少被吸附，延迟平台期，但是也阻碍了细胞内吞作用;④药物在细胞内释放影响因素较多，控制难度大。
2纳米抗肿瘤药物类型
目前，纳米抗肿瘤药物按照敏感响应载体的性质，大体可以分为活性氧自由基敏感药物、乏氧敏感性药物、R0S敏感的纳米药物、pH响应型纳米药物、超声响应型纳米载体药物、光响应型纳米载体药物、磁场响应药物、热响应药物、酶刺激响应药物等。Zhang课题组尝试研发主链中含有硒键的三嵌段聚合物聚乙二醇一聚氨酯一聚乙二醇，这种载体能在H202下实现药物释放，赋予载体R0S敏感性。活性氧自由基敏感药物主要介质包括硒、碲、芳香基硼酸酯、硫醚键、缩硫酮键、乙烯化硫醚等。乏氧是肿瘤内部的重要特征，这与肿瘤内部的对氧的需求非常强有关，乏氧是肿瘤重要的微环境特征，乏氧敏感的纳米药物主要含有醌、硝基衍生物、偶氮衍生物、金属复合物等，Xu课题组报道了一种p一硝基苯（p-nitr0phenyl）修饰的乏氧敏感NIR荧光探，以用于乏氧的检测，奠定了乏氧检测载体设计的基本的思路。Zhang等组装了一种聚合物，采用组装形成胶束包载D0X，体外细胞研究显示，当载体进入乏氧细胞，胶束溶解，释放了载体内的药物，实现了抗肿瘤的作用。肿瘤微环境与pH关系密切，一种简单的思路是利用pH相应靶向引导药物在肿瘤细胞外释放。超声可以定位较深部位组织，具有毫米精度，通过超声波触发药物释放也不失为一种思路，Rap0rt等尝试利用超声波破坏纳米药物的稳定，实现紫杉醇的定时定点释放，另有报道显示超声波可以增强血管瞬态渗透性，增强细胞对药物分子的吸收能力。光响应纳米药物是当前纳米抗肿瘤药物主要设计思路，光動力治疗的己经成为一种重要的疾病治疗方法，当然也包括恶性肿瘤，其可以激活光敏剂，将能量转移到周围的氧分子，从而发挥抗肿瘤作用。在药物递送系统中，光成用于触发药物释放的方法，相较于其他触发方式，光动力触发可控性强，可以明显的提升药物的靶向性，将PDT与具有肿瘤微环境敏感（如R0S、乏氧）纳米药物联合使用，可以发挥协同作用。近年来，UCNPs是光响应型纳米药物的研究热点，其可以将N/R转换为紫外、可见光。Ya0等设计了一种UCNP的偶氮苯脂质体纳米结构，其可以吸收红近红外光转化为紫外、可见光，连续地转动为药物释放提供动力，极大的提升的药物可控释放。张等设计了一种载药系统，以3一硝基一苯甲酸衍生物链（CNBA）为门，可以通过紫外线控制CBNA键，从而控制药物的释放。对于温度响应的载药体系，目前研究仍然较少，但是成果丰富，如PNIPAm-c0一PEI、P（NIPAAm-co-MMA）、PDMAEMA-PPOPDMAEMA等。另有学者设备了一种具有谷胱甘肽响应能力的二硫键型聚合物PNIPAM-SS-BOC，是一种良好的温度敏感载药体系。
3纳米抗肿瘤药物载体材料类型、载药方式
纳米抗肿瘤药物的种类比较复杂，理论上高表面积、体积比，可以实现高配体密度用于靶向肿瘤部位。目前用于抗肿瘤药物载药的材料主要包括聚合物偶联物、聚合物纳米颗粒、脂质载体如脂质、体和胶束、树枝形大分子、碳纳米管和金纳米颗粒、纳米壳和纳米等。目前己得到临床应用的纳米抗肿瘤药物主要针对多柔比星、喜树碱、紫杉醇、铂酸盐。目前针对载药体系的药理学研究也比较集中，研究新体系的目的在于增效、减毒。目前比较热点的体系是聚合物胶束药物载体，目前己研发了多种亲水和非离子聚合物，如N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）共聚物、聚-L-谷氨酸、聚乙二醇（PEG）和葡聚糖等。纳米抗肿瘤药物载体载药的方式也较多，包括物理包埋法、透析法、水包油乳化法、固相分离法、微相分离法等，不同方法各有优劣，适用于不同的药物以及载药体系。
4小结
目前许多纳米抗肿瘤药物己进入临床试验阶段，纳米抗肿瘤药物是未来抗肿瘤药物发展方向。但是理想的抗肿瘤纳米载药体系并不多，药物载体研究越来越细化，抗肿瘤药物本身也处于不断发展之中，不同药物起效机制、药代动力学特征、针对肿瘤存在较大的差异，对纳米载药体系提出了新的要求，进一步加大的载药体系研发的难度。研发机构不仅需要对经典的抗肿瘤药物设计载药体系，还需要结合抗肿瘤新药的研发、新的抗肿瘤药物起效机制，设计载药体系。
（通讯作者：黄凌）
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