生物钟紊乱导致护士患乳腺癌风险的研究进展

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　　[摘要]大多数生物都存在生物钟，也称生物节律，人类也不例外，但是外界环境刺激可以强化、减弱甚至破坏这种节律。由于护理行业的特殊性，护理人员实行轮班制，而不规则轮班会打破生活作息导致昼夜颠倒、生物节律紊乱。动物实验和人群流行病学研究表明，生物节律紊乱与乳腺癌的发病危险相关，但其机制尚未确定。现研究较多的是多种生物钟基因的自主调节的负反馈循环障碍及昼夜节律紊乱导致体内激素水平异常。本文就国内外的研究现况对不规则轮班、生物节律紊乱和乳腺癌之间的关联进行综述，为护理管理者排班提供依据，更好地预防护士患乳腺癌的风险和改善其身心健康。
　　[关键词]生物钟紊乱；轮班制；褪黑素；乳腺癌；护士
　　[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）4（b）-0030-04
　　[Abstract] Most organisms have biological clocks， also known as biological rhythms， human beings are no exception， but external environmental stimuli can strengthen， weaken or even destroy this rhythm. Because of the particularity of nursing profession， nurses carry out shift system， and irregular shift will break the daily life and rest and lead to the reversal of day and night and the disorder of biological rhythm. Animal experiments and population epidemiological studies show that the disorder of biological rhythm is associated with the risk of breast cancer， but its mechanism has not been determined. Now it is more studied that the negative feedback circulatory disorder and circadian rhythm disorder caused by the autonomic regulation of many biological clock genes lead to abnormal hormone levels in the body. In this paper， the relationship among irregular shift， biological rhythm disorder and breast cancer was reviewed in order to provide basis for nursing managers to work on shifts， to prevent breast cancer risk for nurses and to improve their physical and mental health.
　　[Key words] Circadian clock disorder； Shift system； Melatonin； Breast cancer； Nurse
　　乳腺癌是全球女性最常見的恶性肿瘤，也是女性因肿瘤所致死亡的首要原因[1-2]。根据美国癌症协会[1]统计数据显示，2017年女性新发乳腺癌252 710例，占女性十大恶性肿瘤的29.6%，位居第一；其所致女性死亡例数达40 610例，占肿瘤所致女性死亡的14.4%。乳腺癌在全球的影响非常巨大且日益上升。从全球范围来看，在过去20年中，全球乳腺癌绝对数量上升了1.4倍，世界上大多数国家和地区乳腺癌的发病率上升了30%～40%[3]。与全球相比，虽国内目前尚处于低发地区，发病率为 28.6/10 000[4]。但在国内，乳腺癌仍是威胁女性健康最常见的恶性肿瘤之一，2014年我国女性乳腺癌新发病例约27.89万例，占女性全部恶性肿瘤发病的16.51%，位居女性恶性肿瘤发病的首位，且其发病率和死亡率在城乡之间存在较大差异[5]。
　　生物钟，也称生物节律，对由地球自转驱动的环境变化作出反应，以有节奏的方式调节生理和行为同时与细胞周期存在密切的联系[6]。然而，许多生活方式（如长期熬夜、不规则轮班、跨时区飞行等）可能会破坏正常的生物节律。近年来，生物节律紊乱作为乳腺癌的一个危险因素已经受到越来越多的关注。流行病学研究发现，生物节律长期紊乱的女性其乳腺癌的发病危险性增高[7]。由于护理行业的特殊性，实行轮班制，不规则轮班（一周内白班和夜班的混合）会打乱这种原有的生理平衡和调节，造成护士生物节律紊乱，从而可能会引起癌症[8]。
　　1 生物钟紊乱与乳腺癌发生风险的研究
　　根据国际癌症研究机构（IARC）[9]关于轮班工作致癌性的研究结果表明：在人类轮班工作包括夜班工作有致癌性的有限证据以及在充足的动物实验（夜间给予光照）充分证据的基础上，研究小组得出了轮班工作会扰乱正常的生物节律，对人类有可能致癌的结论。丹麦成为迄今为止唯一一个在长期夜班工作后患乳腺癌的国家，这被认为是一种职业病，并获得经济补偿[10]。Bracci等[11]在美国的护士健康研究（包括NHSⅠ和NHSⅡ）中证实，与白班工作者相比，长期的轮班工作使乳腺癌的发病率提高了10%～60%。Schernhammer等[12]发现夜班工作1～14年和15～29年的护士其乳腺癌发病率增加8%（前者RR=1.08，95%CI=0.99～1.18；后者RR=1.08，95%CI=0.90～1.30），夜班工作30年或更长时间的护士，乳腺癌发病率增高36%（RR=1.36，95%CI=1.04～1.78）。上海交通大学医学院附属新华医院普外科的学者[13]分析发现，夜班工作与患乳腺癌的风险成正相关。但在Travis等[14]的Meta分析中发现：所有的前瞻性证据表明，夜班工作，包括长期轮班工作，对乳腺癌的发病率几乎没有或根本没有影响，与Wegrzyn等[15]的回顾性分析结果相似。 　　2 生物钟紊乱与乳腺癌风险的可能机制
　　2.1 分子生物学机制——生物钟基因
　　生物钟基因在乳房内扮演一个很重要的角色，在细胞周期调控、DNA损伤修复应答和肿瘤生长抑制的过程中起着重要的作用，这已在动物实验和流行病学的研究中得到了证实。在生物节律调节的核心环路中，时钟基因编码蛋白Clock与BMAL1结合形成Clock-BMAL1异二聚体，通过与Per和Cry基因启动子区域的E-boxes结合，发挥转录因子的作用，从而激活这些基因的转录，而生成的Per和Cry蛋白又可以反过来抑制钟基因Clock和BMAL1的转录，形成一个负反馈调节机制，生物节律基因的表达失调会对其下游靶基因（包括细胞周期相关基因）的表达，以及细胞抗凋亡能力等产生重要影响，从而可能导致细胞增殖加速或基因组不稳定，最终导致肿瘤的发生[7]。Per1和Per2可能通过诱导细胞凋亡来抑制乳腺癌的发生，如果Per1和Per2在乳房中的表达降低，则Per的肿瘤抑制作用就会减弱[16]。此外，它们还可通过抑制BMAL1/Npas2介导的c-Myc转录，间接抑制c-Myc的转录使细胞周期中断，导致不正确的细胞分裂，增加了乳腺癌的易感性并导致更具有侵袭性肿瘤的形成[17]。
　　2.2 神经内分泌机制——褪黑素与雌激素
　　在正常的生物钟明/暗周期的条件下，褪黑素不仅是由视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）调控下的松果体进行合成分泌，而且还是包括乳房在内的各组织器官的中央生物钟和周边振荡器的重要调节剂[18]，正常情况下，褪黑素只产生于黄昏至黎明这段时间，于夜间分泌旺盛，睡眠时分泌达高峰，白天分泌减少甚至测不出其含量，其振幅和日产总量受年龄、性别、视网膜接受光照时间和光谱等因素的强烈影响，如果晚上暴露在光线下，褪黑素通常被抑制。褪黑素在动物实验中具有抑癌特性，并已被证明可介导与癌症有关的通路[19]。此外，Nooshinfar等[20]的研究表明褪黑素不仅可以抑制乳腺癌细胞的生长，还可以抑制血管的生成、癌细胞侵袭和端粒酶活性，通过抑制或诱导广泛的信号传导途径来诱导细胞凋亡。流行病学研究[21]表明，夜间暴露在光线下可能会使生物钟紊乱，降低褪黑素的分泌（褪黑素能作用于雌激素系统抑制雌激素的分泌），从而导致雌激素分泌的增多，增加患乳腺癌的风险。乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，在乳腺癌患者中发现，雌激素水平显著增高[22]。研究表明[23]，与最低水平的妇女相比，褪黑激素代谢物含量最高的妇女患乳腺癌的风险较低。Danforth等[24]分别测定了正常人、乳腺癌患者和乳腺癌高危者3组妇女24 h血浆褪黑素水平，结果显示乳腺癌患者的褪黑素昼夜节律与原发肿瘤的类固醇受体含量成显著负相关，雌激素（ER）受体阳性者的平均血浆褪黑素比ER阴性者明显偏低。此外，在原发肿瘤中，血浆褪黑素浓度与ER数量成强负相关：血浆褪黑素浓度越低，原发肿瘤中ER的数量越大，表明褪黑素与激素依赖性人乳腺癌有一定相关性。
　　3 护士患乳腺癌风险的预防性干预
　　乳腺癌是WHO认定的可通过普查来降低发生率和死亡率的一个恶性肿瘤，根据已有的普查结果，WHO要求高度重视并积极开展乳腺癌的早期发现工作，做好预防以降低乳腺癌的发生率和死亡率。
　　3.1一級预防
　　3.1.1排班模式 轮班对护理者的健康包括生理健康和心理健康都有影响，虽然理想的换班制度目前不存在，但包括对管理人员，员工及其家属在内的整体性教育方法可以改善一些后果。Knauth等[25]建议，避免从事长期的夜班工作，两次轮班期间应该提供充足的时间（>11 h），下夜班的时间尽量越早越好，优化轮班工作者的福利，对管理人员进行知识教育。此外有学者对排班模式进行了相应的探讨，如王莉月等[26]提出的周夜班法，王瑞华等[27]提出的小循月换夜班法以及林燕玲等[28]提出的夜班周班制都受到了护士的好评。李晶等[29]对专职夜班进行了阐述，专职夜班护士每次值班8 h，每月值班15次，每周纯工作时间32 h，白天休息。虽专职夜班模式对护士的内分泌系统无明显影响，使护士的生物钟得到调节，有利于护士的身体健康，但我国护理行业对于专职夜班的实施却没有全面展开。
　　3.1.2光照 夜间光照减少可以降低患乳腺癌的风险[30]。但目前还没有相应的关于综合定量测量夜间室内光线的研究来预防乳腺癌的发生，但有研究[31]表明，夜间视网膜接触光的强度<1 lux或波长在440～460的单色光可以抑制夜间褪黑素的产生（其中波长较短的蓝光抑制效果最有效，光线强度越大，抑制褪黑素产生的作用就越强），夜间可以采用模拟蜡烛光谱（富含黄色或红色的光扰乱昼夜节律的效果较差）的LED进行照明，而不使用富含蓝光的白炽灯可能对昼夜节律系统的影响小。
　　3.2 二级预防
　　乳腺癌群体筛查是WHO推荐的一项二级预防措施，旨在“健康”人群中，在乳腺癌临床发病前早期发现，以便早期诊断、早期治疗，从而提高生存率、保乳率[32]。护士是乳腺癌的高发人群，医疗机构可以为他们提供定期预防性医疗检查的条件，此外对护士进行知识教育，开展乳房自查，如发现问题，及时就诊[33]。
　　4 结语
　　对于护士来说，倒班频率快，工作量大，所造成的生物钟紊乱是显著的。总体而言，频繁的夜班工作增加了患乳腺癌的风险，夜班持续时间越长，风险越高。目前国内虽在排班制度上有所改进，但没有针对护理人员身心健康提出的合理倒班制度，为了改善现有状况，建议护理管理者从严格的机械化管理往人性化管理转变，只有护理工作者本身获得人性化的关怀，其工作质量才能获得好的结果。
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　　（收稿日期：2018-11-21 本文編辑：许俊琴）
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