组织MerTK和原发性胃癌患者临床病理特点及生存状况的相关性研究

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　　[摘要] 目的 探討组织MerTK和原发性胃癌患者临床病理特点及生存状况的相关性。 方法 回顾性分析2012年1月～2018年4月期间我院收治的84例原发性胃癌患者的临床资料，依据患者预后分为预后良好组（n=61）和预后不良组（n=23，包括复发、转移和死亡）。所有患者均经免疫组织化学法对MerTK的表达情况进行检测，其中26例患者为MerTK蛋白高表达，58例为MerTK蛋白低表达。比较MerTK不同表达患者的生存状况，并单因素和多因素Cox分析原发性胃癌患者死亡的相关因素。 结果 预后不良组患者的高龄[（63.38±8.04）岁/（56.11±7.43）岁]、肿瘤直径≥5 cm（56.52%/32.79%）、弥漫型（82.61%/29.51%）、浸润深度为T3（69.58%/45.92%）、肿瘤TNM高分期[Ⅲ期（52.19%/31.14%）、Ⅳ期（34.78%/4.91%）]、存在淋巴结转移（86.96%/4.91%）、淋巴结高分期[N1期（34.78%/29.50）、N2期（34.78%/14.75%）、MerTK高表达（82.61%/11.48%）、N3期（17.39%/3.27%）]发生率高于预后良好组（P<0.05）。MerTK表达、肿瘤浸润深度为T3、肿瘤TNM高分期和淋巴结转移为原发性胃癌患者死亡的危险因素（P<0.05）。MerTK蛋白高表达组患者的复发率、转移率和死亡率均高于低表达组患者（P<0.05）。 结论 MerTK蛋白高表达患者多表现出高龄、肿瘤直径≥5 cm、弥漫型、浸润深度为T3、肿瘤TNM高分期、存在淋巴结转移、淋巴结高分期，可将其作为不良预后的判断标记物。
　　[关键词] 原发性胃癌;组织MerTK;病理特点;生存
　　[中图分类号] R737.9          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）09-0131-04
　　[Abstract] Objective To investigate the correlation between tissue MerTK and clinical pathological features， survival status in patients with primary gastric cancer. Methods The clinical data of 84 patients with primary gastric cancer admitted in our hospital from January 2012 to April 2018 were retrospectively analyzed. According to the prognosis， the patients were divided into good prognosis group（n=61） and poor prognosis group（n=23， including recurrence， metastasis and death）. The expression of MerTK was detected by immunohistochemistry in all patients. Among them， 26 patients had high expression of MerTK protein and 58 patients had low expression of MerTK protein. The survival status of patients with different expression of MerTK was compared. The related factors of death in patients with primary gastric cancer were analyzed by univariate and multivariate Cox. Results The incidences of advanced age（63.38±8.04） years old/（56.11±7.43） years old），tumor diameter ≥5 cm （56.52%/32.79%）， diffuse type （82.61%/29.51%）， and invasive depth of T3（69.58%/45.92%）， tumor TNM high stage[Ⅲ stage（52.19%/31.14%）， stage Ⅳ （34.78%/4.91%）]， lymph node metastasis （86.96%/4.91%）， high lymph node stage [N1 stage （34.78%/29.50）， N2（34.78%/14.75%）]， MerTK high expression （82.61%/11.48%）， N3 （17.39%/3.27%）] were higher than those of the good prognosis group（P<0.05）. MerTK expression， tumor infiltration depth of T3， tumor TNM high stage and lymph node metastasis were risk factors for death in patients with primarygastric cancer（P<0.05）. The recurrence rate， metastasis rate and mortality of patients with high expression of MerTK protein were higher than those of low expression group（P<0.05）. Conclusion Most of patients with high expression of MerTK protein show advanced age，tumor diameter≥5 cm， diffuse type，invasive depth T3， tumor TNM high stage，lymph node metastasis，high lymph node stage. It can be used as a marker for poor prognosis. 　　[Key words] Primary gastric cancer; Tissue MerTK; Pathological characteristics; Survival
　　原癌基因（Protooncogene，Mer）亚家族包括Axl、Tyro3、Mer三个成员，受体酪氨酸激酶分子均包括胞内区、胞外区、跨膜区三部分[1]。胞内区是酪氨酸激酶的催化区域，具有自身磷酸化特点[2]。胞外区是结合配体的结构区域。原癌基因酪氨酸激酶（Proto-oncogene tyrosine kinase，MerTK）MerTK是酪氨酸激酶亚家族的酪氨酸激酶受体，在胃癌、非小细胞癌、结直肠癌内均呈现高表达[3]。临床中已有研究指出[4-5]，MerTK对胃癌细胞的生长具有促进作用，且能够抑制细胞凋亡。考虑其高表达与患者预后可能存在相关性，本研究对组织MerTK和原发性胃癌患者临床病理特点及生存状况的相关性进行了探究，以期能为后期临床诊断和预后判断提供参考，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　回顾性分析2012年1月～2018年4月期间我院收治的84例原发性胃癌患者的临床资料。依据患者预后分为预后良好组（n=61）和预后不良组（n=23，包括复发、转移和死亡）。所有患者均经免疫组织化学法对MerTK的表达情况进行了检测，其中26例患者为MerTK蛋白高表达，58例为MerTK蛋白低表达。其中男53例，女31例。年龄18～87岁，平均（58.51±7.20）岁。平均BMI为（23.04±3.57）kg/m2。平均肿瘤最大直径为（3.91±1.72）cm。纳入标准：①于我院顺利完成胃癌根治术治疗的原发性胃癌患者;②年龄≥18周岁的患者;③肿瘤未侵犯邻近器官或出现远处转移的患者;④顺利完成所有术后辅助治疗的患者;⑤临床资料和随访资料完整的患者。排除标准：①姑息性手术患者;②术前化疗患者;③随访过程中因其他原因死亡的患者;④中途失访或未完成治疗的患者。
　　1.2 方法
　　术后即开始对患者进行随访，随访方式包括门诊、电话、短信、微信等，随访截止至2018年4月4日。回顾性分析患者的临床资料，包括MerTK蛋白表达情况、性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤直径、肿瘤组织学类型、肿瘤Lauren分型、肿瘤浸润深度、肿瘤分化程度、肿瘤TNM分期、淋巴结转移、淋巴结分期，术后复发、转移和死亡状况。对原发性胃癌患者死亡的相关因素进行多因素Cox分析。MerTK蛋白表达情况采用免疫组织化学法检测，使用广谱二抗试剂盒（北京中杉金桥生物技术有限公司）、兔抗人MerTK抗体（生产厂家：ABCAM公司）、DAB显色试剂盒（北京中杉金桥生物技术有限公司）。阳性：细胞核和细胞浆出现棕黄色颗粒，依据染色细胞百分率和染色程度进行评定。着色细胞百分率≥51%为3分，26%～50%为2分，6%～25%为1分，≤5%为0分;着色深为3分，着色适中为2分，着色淡为1分，基本不着色为0分。计算最终得分=染色细胞百分率得分×染色程度得分，最终得分>6分为强阳性（+++），4～6分为中等阳性（++），2～3分为弱阳性（+），0～1分为阴性（-）。其中表达为阴性（-）和弱阳性（+）为低表达，其余为高表达。
　　1.3 统计学方法
　　采用SPSS20.0软件包进行统计学分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，原发性胃癌患者死亡的相关因素进行多因素Cox分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 临床病理特点比较
　　预后良好组与预后不良组患者的临床病理特点比较，结果：两组患者的年龄、肿瘤直径、肿瘤Lauren分型、肿瘤浸润深度、肿瘤TNM分期、淋巴结转移、MerTK表达、淋巴结分期比较，差异具有统计学意义（P<0.05）;预后不良组患者的高龄[（63.38±8.04）岁/（56.11±7.43）岁]、肿瘤直径≥5cm（56.52%/32.79%）、弥漫型（82.61%/29.51%）、浸润深度为T3（69.58%/45.92%）、肿瘤TNM高分期[Ⅲ期（52.19%/31.14%）、Ⅳ期（34.78%/4.91%）]、存在淋巴結转移（86.96%/4.91%）、淋巴结高分期[N1期（34.78%/29.50）、N2期（34.78%/14.75%）、MerTK高表达（82.61%/11.48%）、N3期（17.39%/3.27%）]发生率高于预后良好组。见表1。
　　2.2 原发性胃癌患者预后的多因素Cox模型分析
　　MerTK表达、肿瘤浸润深度为T3、肿瘤TNM高分期和淋巴结转移为原发性胃癌患者死亡的危险因素（P<0.05）。见表2。
　　2.3 生存状况比较
　　MerTK蛋白高表达组与低表达组患者截止2018年4月4日生存状况比较，结果：两组患者的复发率、转移率和死亡率比较，差异具有统计学意义（P<0.05）;MerTK蛋白高表达组患者的复发率、转移率和死亡率均高于低表达组患者。见表3。
　　3 讨论
　　胃癌起源于胃黏膜上皮，是我国恶性肿瘤发病率第一的疾病，其发病呈现明显的地域性差异，东部沿海地区和西北地区人群胃癌的发病率高于南方地区，多发于50岁以上男性[6]。近年来由于生活节奏的加快、饮食结构的变化等因素，胃癌的发病展现出年轻化趋势[7]。多数患者早期无明显症状，或存在嗳气、上腹不适等非特异性症状，诊断率较低，因此多数患者经确诊时已为中晚期[8]。临床给予患者胃癌根治手术治疗虽能获得短期疗效，但术后复发率、转移率和死亡率仍较高，因此对于胃癌患者生存状况的预测也成为临床中的研究重点[9]。MerTK蛋白是跨膜的受体酪氨酸激酶，在人体全身多数组织中均有表达，且与多项生理功能的进行有关[10-11]，已有研究指出[12-13]，MerTK在多种肿瘤患者体内呈现异常表达，因而本研究中采用免疫组化法对MerTK在原发性胃癌患者组织中的表达情况进行了检测，以期能为后期临床诊断、治疗和预后预测提供参考。 　　MerTK受体酪氨酸激酶家族成员的分子均存在细胞黏附分子相关的胞外配体结合域，两个纤维连接蛋白Ⅲ与两个免疫球蛋白样的结构域之间以重复序列相互连接，胞内区域主要包括酪氨酸激酶结构域和跨膜区[14-15]。特异性MerTK抑制性抗体能够选择性地域MerTK胞外域相結合，进而阻滞MerTK与其他配体的结合过程，发挥特异性阻滞MerTK活化的作用。酪氨酸激酶是一组催化酪氨酸残基磷酸化的酶，可将三磷酸腺苷ATP上一个磷原子转移至酪氨酸残基上进而促进底物蛋白活化，底物蛋白活化参与细胞的信号转导进入细胞核，造成某些基因表达水平异常[16-18]。本文研究结果显示，MerTK蛋白高表达组患者的高龄、肿瘤直径≥5cm、弥漫型、浸润深度为T3、肿瘤TNM高分期、存在淋巴结转移、淋巴结高分期发生率高于低表达组，差异具有统计学意义（P<0.05）。且多因素Cox分析结果显示，MerTK表达、肿瘤浸润深度为T3、肿瘤TNM高分期和淋巴结转移为原发性胃癌患者死亡的危险因素（P<0.05）。这说明MerTK蛋白高表达患者与原发性胃癌死亡患者存在相似的临床病理特点，这提示我们MerTK高表达患者可能存在不良预后。因此本研究进一步比较MerTK高表达患者与低表达患者术后复发率、转移率和死亡率，结果显示MerTK蛋白高表达组患者的复发率、转移率和死亡率均高于低表达组患者，差异具有统计学意义（P<0.05）。这是由于MerTK蛋白高表达能够抑制细胞凋亡，促进癌细胞生长，且能够诱导肿瘤细胞对埃罗替尼等产生抗药性，因此MerTK高表达组患者的预后情况较差[19]。Crittenden等[20]在研究中指出，接受放疗的患者肿瘤组织中巨噬细胞MerTK表达上调，这提示我们MerTK可作为一个高特异性放疗靶点，临床中也可将其作为判断胃癌患者预后的分子标记物。
　　综上所述，MerTK蛋白高表达患者多表现出高龄、肿瘤直径≥5 cm、弥漫型、浸润深度为T3、肿瘤TNM高分期、存在淋巴结转移、淋巴结高分期，可将其作为不良预后的判断标记物。
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　　（收稿日期：2018-12-24）
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