肝纤维化诊断及治疗研究进展

来源:用户上传      作者:

　　【摘要】肝纤维化是诸多急慢性肝病中的病理过程， 指的是肝细胞在发生炎症刺激或坏死时， 肝脏内纤维结缔组织发生异常增生的一种病理过程， 为肝硬化进展中的早期环节。肝纤维化发生机制复杂， 且为动态发展， 在肝硬化早期具有可逆性， 因此早期诊断肝纤维化是逆转肝硬化的必要前提。目前肝纤维化诊断主要应用病理组织活检作为金标准， 但这一方法存在较多不足（有创操作、风险大、局限性）。近年来血清学相关指标检测创伤小、检测速度快、准确率较高， 特别是无法实施肝脏穿刺者极为适用于这一检测技术。本文综合国内外报道， 对血清学检测的进展进行了归纳和分析。有研究表明， 中医药对逆转肝纤维化有较好的疗效， 本文对中医药应用于肝纤维化的治疗进展也进行了总结。
　　【关键词】 肝纤维化;诊断;治疗;血清学检测指标;中成药
　　【Abstract】 Liver fibrosis is a pathological process in many acute and chronic liver diseases. It refers to a pathological process in which hepatic cells have abnormal proliferation of fibrous connective tissue in the presence of inflammatory stimuli or necrosis， which is an early stage in the progression of cirrhosis. The mechanism of liver fibrosis is complex and dynamic， and it is reversible in the early stage of cirrhosis. Therefore， early diagnosis of liver fibrosis is a necessary prerequisite for reversing cirrhosis. At present， the diagnosis of liver fibrosis is mainly based on pathological biopsy as the gold standard， but this method has many shortcomings （invasive operation， high risk， limitations）. In recent years， the detection of serological related indicators is less invasive， faster and more accurate， especially for those who can not perform liver puncture， which is very suitable for this detection technology. In this paper， the progress of serological detection is summarized and analyzed based on domestic and foreign reports. Studies have shown that traditional Chinese medicine has a good effect on reversing liver fibrosis. This paper also summarizes the progress of the application of traditional Chinese medicine in the treatment of liver fibrosis.
　　【Key words】 Hepatic fibrosis; Diagnosis; Treatment; Serological indicators; Traditional Chinese medicine
　　肝纖维化并非独立的疾病， 是诸多慢性肝病的共同病变过程。已有研究发现， 病毒感染、其他病因等引发的肝脏坏死、炎症均可引发肝纤维化[1]。研究人员认为肝纤维化的发生 机制是细胞外基质， 特别是肝内胶原的过度沉积与增加[2]。可以说， 肝纤维化属于肝硬化前期， 可通过有效方法逆转[3]。对肝纤维化患者应尽早明确诊断， 以便及时把握患者病情， 为治疗方案的确定提供有力参考， 促进患者预后改善。肝纤维化进展为肝硬化的过程属于连续动态过程， 且临床并无严格分界[4]。随着肝脏超微结构、分子生物学的不断发展， 肝纤维化的检查方法也逐渐进步， 而目前常用的检查方法有病理学、血清学及影像学。但肝纤维化的影像学检查主要包括CT、超声等， 但这些方法在肝纤维化判断中的敏感度或特异度较差， 还需进一步对其的应用价值进行论证[5]， 本文不再赘述。
　　1 肝纤维化的病理检测
　　病理检查的主要方法是肝穿刺活检， 这一方法是对肝纤维化诊断的“金标准”， 通过连续对肝活检标本切片与染色， 可对肝组织炎症、结构、纤维化变化情况予以判断， 进而获取肝脏纤维化的确切状况。然而肝穿刺活检属于损伤性的检查方法， 其应用也存在一定局限， 主要体现为这一检验方法的创伤性较大， 且难以保证一次取材可对整个肝脏全貌予以反映， 无法实现动态观察， 有假阴性风险[4]， 这些均可影响诊断结果。
　　2 肝纤维化的血清学检测
　　血清学检测是临床诸多疾病诊断中常用且有效的方法， 且在诸多疾病诊断中发挥了重要效用[6]。肝纤维化的血清学检测具有非侵入性， 容易测定， 且部分标志物灵敏度、特异度与准确度较高， 能够实现肝纤维化的动态检测[7]。目前肝纤维化常用的血清学检测指标较多， 主要可分为细胞因子、胶原酶类、细胞外基质（ECM）成分三大类。下文对这些指标的应用情况进行逐一分析。 　　2. 1 细胞因子
　　2. 1. 1 转化生长因子β1（TGF-β1） TGF-β1是截止到目前为止最强的ECM沉淀促进剂， 其可上调基质成分的翻译、转录及翻译后步骤， 对基质蛋白、受体合成有促进作用， 能抑制基质金属蛋白酶合成， 促使组织型基质金属蛋白酶抑制剂的合成增加[8]。在肝纤维化不断加重时， 组织及血清中TGF-β1的表达水平随之升高， 因此TGF-β1可对肝脏受损程度、肝脏纤维化程度予以反映[9]。
　　2. 1. 2 血清谷草转氨酶（AST）/谷丙转氨酶（ALT）比值 国外广泛应用AST、ALT反映肝细胞受损情况。当人体肝纤维化导致肝功能降低时， 患者AST、ALT明显升高， 虽然AST、ALT升高程度没有确切的规律可循， 但两者的比值和肝纤维化程度、肝功能损伤之间关联密切[10]。刘发河等[11]选取112例慢性肝纤维化患者和50例健康体检者， 发现肝纤维化患者血清AST/ALT比值和肝纤维化指标间存在明显相关性。另外， 这一检测方法方便迅速， 基层医院即可完成， 应用较为广泛。
　　2. 1. 3 血小板源生长因子（PDGF） PDGF是碱性蛋白质， 在血小板α颗粒内存储， 为分子量较小的促细胞分裂素， 可对在G0/G1期停止的成纤维细胞、平滑肌细胞、神經胶质细胞等提供刺激作用， 使得众多细胞进至分裂增殖周期， 促使肝病患者发挥肝脏纤维增生能力。该因素对血小板分泌有促进贮脂细胞增殖、脱氧核糖核酸（DNA）合成、肌成纤维细胞增殖的功效， 可对胶原降解加以抑制。
　　2. 2 胶原酶类
　　2. 2. 1 脯氨酰羟化酶（PH） PH为胶原合成过程中重要的酶， PH的活性和纤维生成刺激之间关联密切， 当肝细胞受损后、胶原增生前， PH的活性处于最高水平。肝纤维化患者中， 脂质细胞、肝细胞内PH水平显著升高， 这可作为对肝纤维化早期的重要参考指标。
　　2. 2. 2 单胺氧化酶 单胺氧化酶是对单氨氧化脱氨反应有催化作用的酶， 其是肝纤维化诊断中早期应用的血清学检测指标。单胺氧化酶主要由线粒体合成， 其活性高低和患者体内的结缔组织增生之间关联密切[12]。当患者肝脏中有假小叶形成时， 单胺氧化酶水平明显升高， 而且肝硬化患者中80%的患者单胺氧化酶水平升高[13]。若肝癌患者经检测， 单胺氧化酶水平升高， 则说明患者同时存在肝硬化。
　　2. 2. 3 脯氨酸肽酶（PLD） PLD也即脯肽酶， 是一种蛋白水解酶， 在人体内广泛存在， 肝细胞中含量较多。PLD可反映体内胶原代谢情况， 血清中PLD水平的变化和肝损伤程度之间关联密切。有研究显示， 肝硬化活动期、慢性活动性肝炎、重症肝炎、急性肝炎等患者中， PLD和ALT水平均明显升高， 且异常率可达到85%左右[14]。然而在静止期慢性肝炎和肝硬化患者中， PLD水平明显升高， ALT水平正常， 可见PLD对急性肝损害、进展性肝纤维化均有良好的指示作用[15]。
　　2. 3 细胞外基质成分
　　2. 3. 1 Ⅲ型前胶原 Ⅲ型前胶原是正常肝脏中重要的胶原成分， 其和Ⅰ型胶原的占比各为33%。肝脏纤维化进程中Ⅰ型 与Ⅲ型前胶原的合成升高， 且降解量降低。Ⅲ型前胶原属于Ⅲ型前胶原前体， 为肝星状合成。血清Ⅲ型前胶原含量和肝纤维化程度一致， 且和血清γ-球蛋白水平关联密切。Ⅲ型 前胶原和肝纤维化活动程度关联密切[16]， 但并未表现出特异性， 而当其他器官发生纤维化时， Ⅲ型前胶原水平也明显升高。Ⅲ型前胶原持续升高的肝脏中， 可能预示着疾病会向肝硬化方向进展， 而Ⅲ型前胶原降低到正常范围则说明病情缓解。由此可见， Ⅲ型前胶原不仅对肝纤维化的早期诊断有重要应用价值， 同时在慢性肝病预后判断中也有重要意义[17]。 然而， 这一指标在对肝脏纤维化程度诊断中的敏感度方面还存在一定缺陷。
　　2. 3. 2 血清人层粘连蛋白（LN） LN属于细胞外基质非胶原糖蛋白， 为星状细胞分泌， 一般肝脏中含量较少， 在淋巴管壁、胆管壁、血管壁中分布较广， 在细胞间粘连、基因表达与分化中均可发挥重要作用。肝纤维化患者中， LN和其他细胞外基质成分交联， 可构成基底膜样结构， 因此均可对肝窦毛细血管化、汇管区纤维化等直接反映。现阶段， 血清LN可用于对早期肝纤维化的诊断[18]。
　　2. 3. 3 Ⅳ型胶原 Ⅳ型胶原为内皮细胞分泌， 是基底膜的重要组成成分。在正常肝脏中， 肝小叶Disse间隙并无基底膜， Ⅳ型胶原含量较少， 而肝纤维化早期就有Ⅳ型胶原水平升高， 其和持续沉积的粘连蛋白可构成完整基底膜， 形成肝窦毛细血管化， 故而Ⅳ型胶原可用于对早期肝纤维化加以反映， 其对肝纤维化、肝硬化均有较高的特异度与敏感度。Ⅳ型胶原不仅可对肝纤维化早期尽早诊断， 同时还可对肝纤维化程度加以反映， 且在慢性迁延性肝炎（慢迁肝）、慢性活动型肝炎（慢活肝）、肝硬化、肝癌这一演变过程中， 血清内Ⅳ型胶原水平逐渐升高。因此， Ⅳ型胶原还可用作慢性肝纤维化的重要参考依据。
　　2. 3. 4 透明质酸（HA） 透明质酸属于糖胺多糖， 主要是肝星状细胞分泌， 其可经血循环送至肝血窦内皮细胞， 进而降低。当肝脏受损之后， 透明质酸合成量增多且降解速度减少， 血清透明质酸水平升高， 因此可用于对肝纤维化进行诊断。熊智敏[19]研究发现， 透明质酸水平与其肝病受损程度关系密切， 有较高的临床诊断价值。
　　3 中成药在肝纤维化治疗中的应用
　　目前西医无明确的药物治疗肝纤维化， 中医中药是我国具有几千年历史的医学宝库， 当代医生经过不懈努力， 在古方基础上研发出多种治疗肝纤维化的中成药， 如复方鳖甲软肝片、安络化纤丸、扶正化瘀胶囊、肝爽颗粒等， 经动物实验及临床应用均有明显的疗效。具有代表性的药物为复方鳖甲软肝片， 肝纤维化血清学指标（HA、LN等）治疗组总有效率为81.34%[20]。有些研究[21， 22]认为， 复方鳖甲软肝片可以直接逆转肝纤维， 与核苷类抗病毒药物间接逆转肝纤维化机理是不同的。2014年《Trails》发表关于复方鳖甲软肝片的临床研究[23]， 将应用复方鳖甲软肝片前后肝组织病理改变相互对比， 证实该药可以逆转肝纤维化。 　　4 小結
　　正因为肝纤维化是可以逆转的过程， 因此尽早诊断、尽早治疗就显得十分重要， 故而临床迫切需要探索一种可对肝纤维化程度进行准确、及时反映的指标。血清学检测操作简便， 为非侵入性操作， 部分血清学指标和肝纤维化、肝脏受损及其程度之间密切相关。针对肝纤维化的治疗， 目前主要集中于中成药的使用上， 且已证实了其疗效。
　　参考文献
　　[1] 贾小芳， 褚巧芳， 袁正宏. 外泌体与病毒感染及HBV相关肝病的关系. 临床肝胆病杂志， 2017， 33（8）：1465-1470.
　　[2] 左雁， 陈文玲， 胡严匀， 等. 细胞自噬、肝星状细胞活化与肝纤维化的关系. 山西中医学院学报， 2016， 17（6）：68-70.
　　[3] 孙亚朦， 吴晓宁， 周家玲， 等. 慢性乙型肝炎肝纤维化逆转评估方法的探讨. 中华肝脏病杂志， 2016， 24（7）：552-554.
　　[4] 于馨， 曹军英， 高越， 等. 超声造影引导在肝占位性病变穿刺活检中应用价值. 临床军医杂志， 2017， 45（5）：466-468.
　　[5] 吴涵， 周显礼. 增强影像学方法评估肝纤维化/肝硬化的研究进展. 临床超声医学杂志， 2017， 19（10）：682-684.
　　[6] 张敏， 韩涛. 血清IgG4检测在IgG4相关性疾病诊治中的作用. 中华肝脏病杂志， 2013， 21（9）：715-717.
　　[7] 李晓霞， 李彬， 李林， 等. 肝纤维化血清标志物的临床应用评价. 中国现代医生， 2012， 50（25）：75-76.
　　[8] 侯步云. 转化生长因子β1含量与肝纤维化程度的相关性与临床研究. 中国医药指南， 2016， 14（20）：164-165.
　　[9] 曾智江， 彭强. 转化生长因子-β1在肝纤维化中的作用. 肝胆外科杂志， 2016， 24（2）：155-158.
　　[10] Long MT， Alison P， Massaro JM， et al. The Association between Non-Invasive Hepatic Fibrosis Markers and Cardiometabolic Risk Factors in the Framingham Heart Study. Plos One， 2016， 11（6）：157-158.
　　[11] 刘发河， 曾海莲， 郑小江， 等. 血清肝纤维化指标、AST/ALT比值及血小板检测在肝纤维化诊断中的作用. 实验与检验医学， 2011， 29（3）：251-252.
　　[12] 白晓茹， 瞿启芬， 高永生， 等. HBV-DNA载量与MAO及肝纤维化血清学指标在肝硬化患者中的研究. 中国冶金工业医学杂志， 2013， 30（1）：15-16.
　　[13] 齐发梅， 袁秀梅， 贾彦娟， 等. 血清单胺氧化酶与肝纤维化四项在肝硬化早期诊断中的临床价值. 实用检验医师杂志， 2013， 5（1）：26-28.
　　[14] 陈小青. 检测透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白和脯氨酸肽酶在诊断肝硬化中的价值. 当代医药论丛， 2017， 15（17）：112-113.
　　[15] 洪江， 刘娟. 慢性乙肝合并肝硬化患者血清谷丙转氨酶、乙肝表面抗原水平与肝功能的相关性. 上海医药， 2015， 36（7）：47-49.
　　[16] 窦芊， 杨瑞， 王园园， 等. 慢性乙型肝炎患者实验室检查指标与肝纤维化程度的关系. 中国老年学杂志， 2017， 37（3）：658-660.
　　[17] 陈丽， 邓泽虎. 透明质酸、Ⅲ型前胶原及Ⅳ型胶水平与肝纤维化程度的相关性研究. 检验医学与临床， 2016， 13（12）：1659-1660.
　　[18] 张新弟， 李卫娟， 高娅妮， 等. 血清层粘连蛋白、透明质酸诊断肝纤维化的价值. 中国医药导报， 2017， 19（23）：111-113.
　　[19] 熊智敏. 血清HA检测在诊断肝纤维化中的临床应用. 中国医学创新， 2017， 14（12）：125-126.
　　[20] 陈德永， 杨永平. 复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化Ⅱ期临床试验总结. 传染病信息， 1999， 12（2）：61-62.
　　[21] Dong Q， Qiu LL， Zhang CE， et al. Identification of compounds in an anti-fibrosis Chinese medicine（Fufang Biejia Ruangan Pill） and its absorbed components in rat biofluids and liver by UPLC-MS. Journal of Chromatography B Analytical Technologies in the Biomedical & Life Sciences， 2016， 1026：145-151.
　　[22] Guo SG， Zhang W， Jiang T， et al. Influence of serum collected from rat perfused with compound Biejiaruangan drug on hepatic stellate cells. World J Gastroenterol， 2004， 10（10）：1487-1494.
　　[23] Qu J， Yu Z， Qin L， et al. Blocking and reversing hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis B treated by traditional Chinese medicine （tablets of biejia ruangan or RGT）： study protocol for a randomized controlled trial. Trials， 2014， 15（1）：438.
　　[收稿日期：2018-12-03]
转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-14883732.htm