大环内酯类抗生素治疗慢性气道炎性疾病的非抗感染研究进展

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　　 【摘要】 大环内酯类抗生素（MA）是一类具有12～22个碳内酯环化学结构的较为庞大的抗生素类群，该药目前已被临床广泛应用于对慢性气道炎症性疾病的治疗。本次笔者就MA的发展与作用机制、慢性气道炎症性疾病的作用与疗效、长期应用MA的副反应及耐药微生物出现等问题进行了综述，分析了该类药物的发展状况、对慢性气道炎性疾病的治疗作用及其用药的长期疗效与安全性。提出了临床还需更多证据支持将MA用于治疗慢性气道炎症性疾病的长期疗效与用药安全性，并依据部分学者认为MA抗炎与抗菌功效是相互独立的观点，提出了研发新型抗炎药物的可能。
　　 【关键词】 大环内酯类抗生素; 慢性气道炎性疾病; 非抗感染
　　 doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.05.092 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2019）05-0-03
　　 大环内酯类抗生素（MA）是一类具有12～22个碳内酯环化学结构的较为庞大的抗生素类群，已被用于临床治疗慢性气道炎症性疾病[1-2]。该药作为临床应用较广的抗菌药，其共性表现为内部构造均为大环内酯、均可阻碍细菌蛋白质生成与能抑制细菌生成和杀灭细菌的作用。临床当前经对MA结构的进一步改进而增强了该类药物对酸的稳定性，使得大环内酯的生物利用度得以大幅提升，以及其在人体内半衰期得到了延长。该类药物的抗菌谱主要为革兰阳性菌、部分阴性菌与非典型病原体。随着当前我国医学事业的发展与临床对MA的认知不断深入，发现其不仅在感染性疾病中具备确切疗效，还具有类似激素类药物的抗炎作用。该类药物抗炎活性的发现扩大了大环内酯类抗生素的使用范围[3]。本次笔者就对MA治疗慢性气道炎性疾病相关研究情况综述如下。
　　1 MA的发展与作用机制
　　 MA是从链霉菌分离出来的一类抗生素，可按组成大环内酯环的碳原子数进一步分为14、15和16元环MA，其中14与15元MA因其抗炎作用和免疫调节作用而日益受到研究者及临床医师的关注和肯定[4-6]。MA首次适用于临床开始于20世纪50年代，其中红霉素和泰乐霉素等药物是首次应用MA的代表药物。红霉素是最早在临床实践的14元MA，对革兰阳性菌有很强的抗菌作用，故在临床主要针对肺炎球菌等呼吸道感染、军团菌与支原体肺炎等疾病，但该药存在对酸的性能抑制不稳、部分患者胃肠道不适与有交叉耐药等不足而在临床应用受限。1987年Kudoh等采用红霉素对弥漫性泛细支气管炎（DPB）进行治疗获得较为良好效果[7-8]。直至20世纪80年代被新一代MA半合成所取代，其中以克拉霉素、阿奇霉素与罗红霉素最具标志性，其在第一代红霉素的基础上得到了进一步发展，在对酸的稳定性与抗菌活性方面得到明显改进，具有口服效果佳、体内分布广、组织浓度高与半衰期长和副反应少等优点而深受临床欢迎。由于对前两代MA耐药的，如肺炎链球菌等耐药菌的不断增多，更适用于临床的第三代MA的研发也应运
　　而出。
　　2 MA在慢性气道炎症性疾病的作用
　　 MA作为一类在临床主要适用于对感染性疾病的治疗的药物，其药用价值的发挥主要是快速阻断50s核糖体中肽酰对酶活性转移，进而抑制细菌蛋白质合成。抗菌谱主要为革兰阳性菌、厌氧菌、部分革兰阴性菌及非典型病原体。MA在呼吸系统中的抗炎和抗免疫作用日益受到重视，慢性气道炎症性疾病的急性发作多由感染引起，故其能减少此类疾病的急性发作[9-11]。MA还具抗炎功效，相关报道指出，应用该药可显著降低患者体内的诸如白介素IL-8等支气管肺泡灌洗液、血浆及痰液中的部分特异性细胞因子。IL-8水平降低将对人体内中性粒细胞的趋化活性直接发挥作用而促使其在气道内的浸润降低，MA还可抑制TNF及GMCSF等细胞因子的生成。红霉素可抑制中性粒细胞游走和产生超氧阴离子、弹性蛋白酶而降低对患者肺功能的损伤。相关报道中还提到了红霉素能升高cAMP水平而引起其快速凋亡，且该种功能与其应用剂量多少存在关联，导致该种情况的原因可能与MA治疗后患者痰液中性粒细胞数目降低
　　有关[3]。
　　3 MA作用于慢性气道炎症性病症的疗效
　　3.1 细支气管炎（DPB）
　　 DPB这种疾病的病理特征主要表现为慢性气道炎症，患者发病年龄可见于任何年龄阶段与层次，其中以40～50岁年龄段最为多发，其临床主要以连续性咳嗽咳痰及运动后气喘气促为表现。该病当前病因尚未完全明确，相关研究认为可能与人类白细胞抗原有关。DPB的呼吸系统症状和病理生理改变均缺乏特异性[12]。红霉素首次应用于对DPB的报道在1998年Kudoh等的研究，其研究结论中明确指出应用小剂量的红霉素可显著提升DPB患者的肺功能与生存率[7]。经临床大量数据显示，应用红霉素、克拉霉素与罗红霉素等14元MA于DPB疗效确切，值得推荐，但相关16元MA的疗效还需进一步研究[8]。
　　3.2 囊性纤维化
　　 囊性纤维化（CF）是一种在临床与细菌学上与DPB近似的遗传性外分泌腺疾病，并与DPB同步于MA研究。Saiman等[13]在对185例慢性假单胞菌感染的CF患者研究中证实了阿奇霉素可促进患者肺功能好转，但更多相关此类报告却得出了阿奇霉素不能促进CF儿童的FEV1好转的结论，究其原因，可能与研究患者均为儿童、FEV1均正常有关，故使得患者FEV1好转效果并不明显。因阿奇霉素治疗CF時还配伍有，如吸入式妥布霉素等其他有利于肺功能的药物，使临床对该药功效目前仍存有分歧。
　　3.3 哮喘
　　 哮喘为支气管的一种变态炎症反应。相关报道认为，予以哮喘患者MA治疗，有利于减少患者对激素的需求量与减轻其气道所出现的高反应症状，并对病症急性发作次数与频率具有一定抑制效果[4]。MA并非预防与治疗哮喘的常用药物，但临床有研究认为，哮喘反复发作的主要因素可能与患者呼吸道肺炎呼支原体或衣原体的慢性感染相关。MA适用于哮喘可从慢性炎症患者体内存在对其敏感的慢性微生物感染作为应用依据。有研究提出不同剂量的罗红霉素联合沙美特洛替卡松可缓解哮喘患者哮喘症状，故此说明罗红霉素对哮喘患者炎性反应的降低以及体内IL-10水平与免疫能力的提升均具有一定功效[3]。《难治性哮喘诊断与处理专家共识》中明确提出小剂量的克拉霉素口服有助于难治性哮喘的治疗[14]。Gotfried等[15-16]在相关研究中发现使用克拉霉素有利于促进患者肺功能好转。在Mikailov等[17]发表的相关MA治疗儿童哮喘的Meta分析显示MA可对激素具有依赖性的哮喘患儿发挥辅助治疗的功效，促进其肺部功能好转，且应用MA后患儿每日对糖皮质激素的用量需求也有所减少，其减少量随着治疗时间的增加而逐渐降低。总之，MA治疗慢性哮喘可促进患者肺功能与气道高反应性的好转，但临床目前对患者肺功能的改善作用还有待进一步研究证实。 　　3.4 慢性阻塞性肺部疾病（COPD）
　　 COPD作为一种全身性慢性炎症疾病，牵涉到多种炎性细胞、细胞因子的参与[18-19]。COPD的发病人群年龄主要集中在40岁以上，MA是由链霉菌而生成的一类弱碱性抗生素，其中的14、15环可影响气道炎症。当前有大量文献指出MA可预防COPD急性加重，但Banerjee等却认为COPD患者长期应用MA并不能起到减少急性加重次数的作用，故将MA应用于对COPD患者急性加重的预防是否有效目前还需通过进一步研究以判定[18]。
　　3.5 非囊性纤维化的支气管扩张（NCFB）与闭塞性细支气管炎综合征（BOS）
　　 NCFB可发于任何年龄阶段，患者病症普遍呈慢性发展过程。在有关NCFB的临床研究中，多数研究表明阿奇霉素能明显减少痰量[20]。但阿奇霉素、克拉霉素、红霉素的治疗效果也存在差異，差异虽不明显，但相对有价值的临床研究却较少，但结论均趋向于MA应用于对NCFB的治疗可降低患者肺部症状发作次数与频率。BOS可导致FEV1的进行性下降，患者病死率可高达50%，是引起肺移植的主要因素。在患儿中以感染性BOS最为多见，感染性BOS患儿容易引起反复性的呼吸道感染，病原体最常见的主要有腺病毒与支原体两种。Li等[21-22]研究证实阿奇霉素对治疗儿童BOS有效，但当前还较为缺乏有效性的随机对照研究数据支持。
　　4 MA应用于慢性气道炎症性疾病的副反应
　　4.1 长期应用的副反应
　　 在相关MA治疗CF长达1年的一项研究报告中指出，长期使用该药除了发现较轻微的诸如恶心腹泻的副反应外，未见严重的副反应症状，导致恶心腹泻等轻微副反应可能与MA能增强机体的胃蠕动有关[10]。临床当前对阿奇霉素的研究时间最长为2年，但应用该药在对患者心脏、胃肠道及耐药微生物发生等方面与安慰组比较无显著差异[3]。李喆宇等[23]的研究也认为MA对患者的副反应较轻，认为口服红霉素可延长心脏的复极化时间，但该研究不具普遍性与代表性。美国食品药品监督管理局发出警告并更新了药物说明中强调了阿奇霉素可以引起心电活动异常[24-25]。
　　4.2 耐药微生物的出现
　　 长期应用MA治疗慢性气道疾病可能会导致细菌耐药。细菌对MA出现耐药的主要方式有：（1）靶位的结构改变;（2）产生灭活酶;（3）摄入减少;（4）外排增多。
　　 MA作为支原体的克星，是儿童被该病菌感染后首先考虑的用药，但有调查发现近年来患者对MA的耐药性呈递增趋势。
　　 MA在慢性气道炎症性疾病中的抗炎症与免疫调节作用逐步被人们认识，临床依据MA的药用价值而将其广泛应用于对慢性气道炎的治疗。CF与PIBO发病集中在儿童，而DPB、COPD与BOS发病多集中在成人，临床依据MA的结构，发现其抗炎与免疫调节功能主要源于14与15环，而16环交酯的MA并未体现出明显的抗炎或免疫调节作用。当前临床在对DPB患者的治疗常规药物中包括了MA，且该类药物也被多方研究证实对慢性气道炎具有一定的治疗价值，但目前尚缺乏一个完善的机制对该药抗炎功能予以解析。MA长时间被临床所应用而导致的耐药性与患者机体所产生的副反应及QT间期的延长，均是当前在对该类药物研究中所应重点关注的问题，并还需在不断深入研究中进一步寻求更多证据支持其长期疗效与用药安全性的观点。但是，也有报道低剂量、长期使用MA可增加链球菌等革兰阳性菌的耐药性[26-27]。部分学者提出了MA既可抗炎，又能抗菌，且两种功能并不冲突且互为补充，这就为以此为依据进行新型抗炎药物的研发创造了条件。
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