曲普瑞林治疗云南地区儿童中枢性性早熟的临床疗效及安全性评价

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　　【摘 要】 目的：探讨曲普瑞林治疗云南地区儿童中枢性性早熟的临床疗效及安全性。方法：收集2015年1月-2018年12月我院內分泌科收治的儿童中枢性性早熟患儿205例。 结果：中枢性性早熟儿童在使用曲普瑞林治疗后的性激素水平、生长指标等均获得了不同程度的改善。 结论： 曲谱瑞林用于治疗中枢性性早熟能够有效抑制垂体促性腺激素以及性激素的分泌，延缓骨龄并控制性征的异常发育，疗效显著，但在治疗过程中需密切监护曲普瑞林可能引起的安全性问题，治疗方案宜个体化。
　　【关键词】 曲普瑞林;儿童;中枢性性早熟;临床疗效;安全性
　　【中图分类号】R821.4+1
　　【文献标志码】A
　　【文章编号】 1005-0019（2019）14-037-02
　　性早熟（precocious puberty）是指男童在9岁前，女童在8岁前呈现第二性征。按发病机理和临床表现分为中枢性性早熟和外周性性早熟。中枢性性早熟（central precocious puberty， CPP）具有与正常青春发育类同的下丘脑-垂体-性腺轴发动、成熟的程序性过程，直至生殖系统成熟，即由下丘脑提前分泌和释放促性腺激素释放激素（GnRH），激活垂体分泌促性腺激素使性腺发育并分泌性激素，从而使内、外生殖器发育和第二性征呈现[1]。
　　CPP多见于女性患儿，其发生与遗传因素、外界内分泌干扰物接触史、宫内发育环境、营养过剩所致肥胖等因素有关[2] 。《中枢性性早熟诊断与治疗共识》推荐的药物治疗方案：GnRH类似物如曲普瑞林、亮丙瑞林是当前主要的治疗选择。本研究旨在探讨曲谱瑞林用于治云南地区儿童中枢性性早熟的临床疗效及安全性。
　　1 资料与方法
　　1.1 病例收集
　　收集2015年1月～2018年12月我院内分泌门诊就诊的中枢性性早熟患儿205例，男童5例，女童 200例，男女比例为：1：40，年龄7～12岁，平均（8.6±1.5）岁;病程2～24个月，平均（10.6±2.2）个月。
　　1.2 入选及排除标准
　　男童在9岁前，女童在8岁前无明确病因的第二性征发育，且表现为进行性发育。排除肾上腺、性腺以及中枢神经系统病变引起的非中枢性性早熟以及周围性性早熟[1]。
　　1.3 方法
　　给予注射用曲普瑞林（生产厂家：Ferring GmbH，Germany），或注射用醋酸曲普瑞林（生产厂家：IPSEN PHARMA BIOTECH-Signes-法国）肌肉注射，初始剂量按照100μg/kg/次，体重超过30KG的患儿按照3.75mg/次给药，1次/月，用药3个月后复查，根据性激素抑制情况适当增减，一般为80-120μg/kg/次。
　　1.4 观察指标
　　曲普瑞林治疗过程中，每月由专人测量并且记录患儿的身高、体重;每3个月监测性发育情况;每半年监测1次骨龄。每3个月做一次注射曲普瑞林1小时后的门诊激发试验。
　　1.5 统计学分析
　　数据以SPSS统计软件进行统计学分析，计量资料以（x ± s）表示，计数资料进行X2检验，对计量资料进行t检验，P<0.05差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 治疗前后检查结果比较
　　对患儿肌肉注射曲普瑞林进行治疗。治疗前后统计患儿骨龄（BA）、预测成年身高（PAH）、体质量指数（BMI），并进行促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验测定患儿雌二醇（E2）、促黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平。结果：治疗前患儿BA、PAH和BMI分别为（8.6±1.5）岁、（155.2±3.5）cm、（16.8±0.6）kg/m2，治疗后分别为（9.5±1.5）岁、（158.5±5.0）cm、（18.6±0.8）kg/m2，治疗前后差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗前GnRH激发试验中LH、FSH和E2的水平分别为（21.9±1.8）IU/L、（13.9±4.2）IU/L和（54.3±17.6）ng/L，治疗后为（4.9±0.2）IU/L、（2.9±0.8）IU/L和（9.8±2.9）ng/L，治疗前后差异具有统计学意义（P<0.05）。
　　2.2 治疗后出现的不良反应
　　曲普瑞林治疗过程中少数患儿出现皮疹、潮红、头痛， 注射部位可出现局部反应，有部分患儿家属反映患儿使用曲普瑞林后出现食欲增加的现象。本研究中因时间有限，未发现注射曲普瑞林后对患儿生殖系统功能、体质量指数、多囊卵巢综合征、骨密度、生育能力等其他方面的影响。
　　3 讨论
　　机体在自然状态下分泌生理剂量促性腺激素释放激素作用于下丘脑上的受体，刺激机体产生适量的激素以维持机体的正常生理作用。曲普瑞林是将天然GnRH分子中第6个氨基酸，其药效是天然GnRH的15-200倍。曲普瑞林的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合，开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多（“点火效应”），继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节，抑制垂体.性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，从而控制性发育进程，延迟骨骼成熟。
　　对于CPP的临床治疗，目前，各类报道及指南中均认为GnRH是治疗CPP最有效的药物，近期目标主要是延缓骨龄，减缓或抑制患儿第二性征程度的速度和程度，积极预防过早月经初潮，并控制潜在病因。而长期目标则是改善患儿的终年身高，并恢复其符合实际生活年龄的行为及心理状态[3]。
　　几项已发表的研究显示接受GnRHa治疗的中枢性性早熟女童身高可接近成人期身高[4] [5] [6]。一项对87例中枢性早熟GnRHa治疗回顾研究发现：卵巢体积从治疗前的2.8±1.3cm3减少至治疗时的1.9±1.0cm3， 82例患者月经正常，其中6名患者怀孕并产下正常的后代[7]。 　　曲普瑞林治疗过程中若出现以下几种情况，则应注意认真评估诊断，排除其他疾病。（1）在GnRHa治療过程中出现阴道出血;（2）生长速率显著下降（≤2SDS）;（3）骨龄进展迅速;（4）阴毛出现或进展[8]。
　　GnRHa治疗对HPGA的抑制作用已获得公认，但关于GnRHa治疗改善CPP终身高及身高获益的报道不一。有研究显示6岁以前开始以GnRHa治疗的性早熟女孩身高获益较多。在GnRHa治疗过程中，治疗半年后特别是治疗1年后患儿出现生长速率下降，部分患儿甚至出现明显生长减速。生长减速的具体机制不明 [8]。
　　综上所述，对儿童CPP应用曲普瑞林进行治疗，可有效减缓或者抑制CPP患儿的第二性征过早发育，并延缓患儿的骨龄增长速度，有效改善最终身高，疗效显著.但在治疗过程中需密切监护曲普瑞林可能引起的体质量指数改变、多囊卵巢综合征、骨密度变化等方面的安全问题，且曲普瑞林的治疗方案宜个体化，停药应考虑到患儿身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。
　　参考文献
　　[1] 中华人民共和国卫生部.性早熟诊疗指南（试行）[卫办医政发（195）号][J].中国儿童保健杂志，2011，19（4）：390-392.
　　[2] 马华梅.儿童性早熟药物治疗进展[J].实用儿科临床杂志，2011，26（8）：553-557.
　　[3] 倪继红，肖园，王伟，等. GnRHa治疗女性中枢性性早熟疗效及不良反应观察[J]. 临床儿科杂志，2010，28（4）：384-387.
　　[4] 陈秋莉，马华梅，李燕虹，等. 促性腺激素释放激素类似物改善中枢性性早熟和快速进展型早发育女孩成年身高：单中心15年102例病例追踪研究[J]. 中华内分泌代谢杂志，2013，29（3）：236-240.
　　[5] 王爱萍. 曲普瑞林治疗女童特发性中枢性性早熟52例[J]. 中国药业，2013，22（9）：59-60.
　　[6] Anna Maria Pasquino，Long-Term Observation of 87 Girls with Idiopathic Central Precocious Puberty Treated with Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs： Impact on Adult Height， Body Mass Index， Bone Mineral Content， and Reproductive Function. J Clin Endocrinol Metab， 2008， 93（1）：190–195
　　[7] 郑丕媚，苏喆，马华梅，杜敏联，陈秋莉，李燕虹，陈红珊.生长激素对于GnRHa治疗中生长过度减速的特发性中枢性性早熟女孩的远期疗效观察[J].中华内分泌代谢杂志，2011，27（4）：287-291.
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