从中西医结合角度探讨心肾综合征的发病机制

来源:用户上传      作者:李彦 周胜元 李晴晴 李光亚 高常柏

　　摘要：目前心肾综合征的发病率逐年增加，其治疗效果差、预后不良。对心肾综合征的发病机制，从中医认识、病理学基础、分子机制等方面叙述，以期为心肾综合征的有效诊断和治疗提供参考。
　　关键词：心肾综合征;发病机制;临床療效
　　中图分类号：R256.2   文献标志码：A   文章编号：1007-2349（2019）08-0080-04
　　 心肾综合征（CRS，Cardiorenal syndrome）是指其中一个器官心（或肾）发生慢性或急性功能损伤，从而导致另一个器官肾（或心脏）出现慢性或急性功能障碍的一种临床综合征。目前根据国际标准将其分为五类：Ⅰ型急性心肾综合征：由急性心功能恶化引起的肾损伤;II型慢性心肾综合征：由慢性心功能障碍导致的肾功能受损。III型急性心肾综合征：由急性肾功能衰竭引起的心力衰竭。Ⅳ型慢性心肾综合征：慢性肾功能障碍引起的心衰。V型心肾综合征：全身性疾病导致心功能与肾功能受损[1]。流行病学研究调查显示，肾功能不全与心血管疾病发病率、病死率的增高密切相关[2]。研究表明，约40%慢性肾脏病患者因心血管疾病死亡，而约63%心衰患者存在心肾综合征[3]。近10年来，我国心肾综合征发病率呈逐年上升趋势。本文从中西结合角度，对心肾综合征的发病机制以及其治疗进行了概述，以期有效地进行靶向治疗，提高临床疗效。
　　1 中医认识
　　《内经》中指出“君火以明，相火以位”，心为君火，居华盖之位，主血脉;肾为相火，居权重之地，主肾水，上以御下，下以辅上。二者互助相交，则神充精满;若二者相戕病害，则神去精却，因此心肾之本源在于其共为生命之本，故心肾不交为心肾综合征病机所在。
　　古代医书中缺少关于心肾综合征这一病名的记载，但根据其病程的发展，可将本病归属于心悸、喘促、水气病等范畴。心、肾的生理、病理的关系早在《黄帝内经》中就做了详细的描述，《素问.玉机真藏论》中指出：“肾传之心……”，表明心肾之病，伯仲相传。“思虑伤心，疲劳伤肾，心肾不交，精元不固，面少颜色，惊悸健忘，梦寐不安，小便赤涩，遗精白浊”，宋代严用和在《济生方》中首次提出并揭示了心肾病变的本质，以肾精、心肾为纲[4]。心肾任何一方面的功能失调，均可破坏心肾之间“水火既济”的关系，称之为“心肾不交”或“水火不济”，从而出现气短、喘憋、少尿、水肿等相应的病证。如心火上亢，以致心火不能下交于肾;或肾阴不足，阴水不能上济于心，可出现心悸怔仲、心烦、失眠多梦、腰膝酸软、眩晕耳鸣、五心烦热或女子梦交、男子梦遗等“心肾阴虚火旺”的病证;若肾阳虚衰，水液不得以温化，以致阳虚水泛，则可出现畏寒、尿少、水肿、心悸、心慌等心肾阳虚，水湿泛滥的证候。邓氏等[5]在研究中提出“心肾相关”理论，其包括心肾相交和心肾不交，并运用现代医学知识，分析了心、肾的生理病理变化，指出心肾综合征的典型表现是心肾不交[6]。欧阳秋芳等[7]提出，心肾综合征其主要病机是心肾阳虚、水火亏虚、精血不足、心火旺盛，其理论核心是为心肾不相交。张同等[8]指出，肾阳虚是心肾综合征的主要发病机制，素体气虚，导致血瘀阻络，水无所主，最终导致水气凌心。杨晓媛等[9]认为，心肾亏虚是心肾综合征的发病机制，阳虚至极，水邪随气升降，停顿胸腹，水气凌心，水寒射肺，泛溢肌肤。邢海涛等[10]在现代医学的基础上指出，血不利则为水是心肾综合征的致病机理。研究指出，心力衰竭早期气虚血瘀导致肾脏气血灌注不足，肾失所养最终导致肾络瘀滞。在心力衰竭的晚期，心阳虚以致阳虚生寒，肾脏脉络不得温煦，遇寒则凝，气血瘀阻，二者最终导致肾脏损伤，水失所主，发为水肿。周育平等[11]提出，心肾不交是心肾综合征的核心，其主要病理产物是湿阻。
　　研究证实[12-13]，在临床治疗中运用中医“心肾相关”理论对心肾综合征进行治疗，也取得了一定程度上的进展。心肾综合征其治疗根本是交通心肾，治以温阳化饮、活血化瘀、通腑泄浊为法。临证常采用大柴胡汤、苓桂术甘汤、真武汤、泽泻汤等治疗。欧阳秋芳等[14]在应用真武汤治疗心肾综合征患者的研究中发现，研究表明治疗后对照组与治疗组血SCcr、BUN及BNP指标均下降（P<0.05），但对照组下降幅度明显小于治疗组，2组差异具有统计学意义，研究表明在心肾综合征的治疗中，常规西药联合真武汤治疗可改善临床症状，增加肾微循环灌注从而改善肾功能，提高患者生活质量。于江等[15]采研究中发现，在应用血液滤过治疗的心肾综合征患者中，给予加味真武汤联合血液滤过治疗的患者在治疗后心功能、肾功能均得到明显改善，且治疗组患者血滤上机时间于对照组明显缩短，2组差异具有统计学意义（P<0.05）。朱海云等[16]运用苓桂术甘汤加味治疗心肾综合征患者，以温阳健脾、益气化饮，结果显示患者BNP、SCr、BUN 水平均较治疗前明显下降，心、肾功能得到显著改善。治疗不同病理生理状态下的心肾综合征中医药发挥着极其重要的作用，通过加减化裁取得了显著的疗效。
　　2 水液代谢
　　所有生命形式调控正常的一个基本条件为水液的代谢正常。水是维持人体正常生命活动所必需的重要物质之一。体内水液的转运和代谢，在祖国医学记载中很早就进行了描述。肾脏的气化、肺脏的敷布及脾脏的运化，共同维持着人体水液在机体的正常代谢。肾主水，通过肾脏的气化功能来完成体内水液的潴留，分布与排泄，这同时需要肾阳作为气化的动力以推动气化，同时还要依靠肾阴的调节作用，通常我们将这种推动与调节作用比作“开、阖”，因此，肾脏在调节体内水液平衡方面起着极为重要的作用。心的主要功能为主藏神及主血脉，然而在人体水液的正常代谢中，心也起着重要作用。心之阳气，推动肾之气化、主水的功能，肾与心同属少阴，少阴主宰人体体内阴阳固秘、水火交济的功能，故统水火之气。 在阳气的作用下肾水上交于心，同时通过经脉的作用，心阳下输于肾，水升火降、水火既济，从而维持了人体心肾相交的正常生理状态。然而人体水液代谢失常，心肾不调、水火不济，从而导致多种疾病形成，并形成湿邪、痰饮等多种病理产物。1988年约翰霍普金斯大学医学院的美国科学家彼得·阿格雷发现了水通道，并发现细胞膜上存在转运水的特异性通道蛋白，即水通道蛋白。目前共有13个亚型水通道蛋白被发现，分别是AQP0-AQP20。水通道蛋白在人体水液代谢中有着不可替代的作用。宁成等[17]在研究中发现，大黄总蒽醌可以影响大鼠肾脏水通道蛋白的表达，实验组大鼠予以大黄总蒽醌，对照组大鼠给予生理盐水，监测各组大鼠的AQP2、AQP4表达情况，结果显示对照组大鼠肾脏AQP2、AQP4表达均显著高于实验组，24h尿量显著低于实验组（P<0.05），各组差异具有统计学意义（P<0.05）。提示大黄总蒽醌可以影响大鼠肾脏水通道蛋白的表达。颜升等[18]在研究中发现，车前子提取物可以影响正常大鼠肾脏水通道蛋白的表达，车前子提取物对大鼠肾脏AQP1的mRNA表达有一定的下调作用，且能显著下调大鼠肾脏AQP2的mRNA表达，提出车前子有明显的利尿作用，其利尿活性与降低肾髓质水通道蛋白AQP2、AQP4作用有关。 　　在水液代谢失常所导致疾病中，水通道蛋白的发现为中医药的研究以及治疗提供了新的方向，目前关于中医药在水通道蛋白表达等方面的研究有了较大的进展;同时水通道蛋白也为现代医学的水液代谢相关性疾病提供了新的研究、治療靶点。
　　3 心肾综合征西医发病机制
　　3.1 血流动力学改变 心脏左心室射血分数显著下降，导致心排血量下降，肾动脉压降低，肾脏灌注压下降;以及由于心排血量降低，肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统被激活，从而增加入球小动脉阻力，导致肾灌注减少，肾小球滤过率下降[19-20]。
　　3.2 肾脏病生理变化 （1）肾小球滤过功能障碍：人体心输出量的20%提供给肾脏灌注。由于血压下降或心功能不全导致心输出量减少时，肾脏出现灌注不足，从而导致有效过滤压力降低，肾小球滤过率降低。（2）肾小球滤膜通透性增加：肾血供不足时，肾小球滤过膜间隙增大，肾小球滤膜表面粘多糖减少，导致肾小球滤膜通透性增加，漏出带负电荷的白蛋白，出现蛋白尿，从而出现肾脏损伤。（3）肾小管损伤：由于肾脏灌注不足，机体细胞抗氧化能力下降，导致还原型谷胱甘肽生成减少，肾小管细胞的修复、再生能力下降，同时，NO的增加会促进肾损伤，最终造成肾小管坏死。
　　3.3 过度激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统 RAAS系统可分为两类，一类是组织器官中的肾素-血管紧张素-醛固酮。网状激活系统当脏器灌注减少时被激活，形成水钠潴留，最终导致恶性循环或心力衰竭的加重，另一类肾素-血管紧张素-醛固酮系统是肾脏RAAS系统，肾脏可局部合成血管紧张素Ⅱ，促进儿茶酚胺释放，收缩肾小动脉，使肾小球滤过率下降，刺激释放醛固酮，使远端肾小管增加对钠和水的重吸收能力，减少尿量，加重肾损伤[21]。心功能下降使有效循环血量减少，以致肾脏组织出现灌注不足，主要由于心衰患者心肌收缩力减弱导致心输出量减少所致，肾脏在缺氧缺血的情况下，反射性激活RAAS系统，以保护重要脏器血流灌注，但持续分泌肾素、血管紧张素、醛固酮，过度激活的RAAS系统会引起全身血管收缩、水钠潴留，释放过多的炎性因子、激活氧化应激反应，从而出现肾小球滤过率下降[22-23]，最终出现不可逆的肾脏纤维化和心室重构，导致心肾结构和功能衰竭[24]。
　　3.4 一氧化氮与活性氧系统失衡 一氧化氮参与免疫、心血管以及神经系统的生理和病理调节[25]。具有扩张小血管、增加心肌收缩性、改善缺血增加心肌灌注和抗炎作用。一氧化氮的不足或过量释放会产生一系列的病理效应。活性氧的活性可以用来测量酶抗氧化系统抵抗自身损伤的能力。NO-ROS失衡是氧化应激和抗氧化应激之间的不平衡。人体的一氧化氮的生物效应降低，抗氧化能力下降，从而进一步增加血容量和血压。研究表明，心或/和肾功能不全患者氧化应激损伤是由于RAAS系统激活、交感神经系统兴奋性增强及炎性反应所致[26]，心脏和肾脏中含有大量线粒体，一氧化氮与活性氧系统失衡可导致线粒体DNA损伤和血管内皮功能障碍，从而促进心肾综合征的进展[27-28]。
　　3.5 炎症反应 慢性炎症在肾衰竭和心力衰竭中均存在。慢性肾衰竭合并高C反应性蛋白血症显著增加心肌梗死和死亡的风险。研究表明，大鼠血管平滑肌细胞IL-6可诱导AT1受体和Ang介导的ROS产物上调，提示炎症反应可能与RASS激活有关，这些细胞因子如白细胞介素-1、6、CRP和TNF-α可能参与其中，负性应激可导致心肌重构和血栓形成的并发症，导致心脏和肾脏的结构和功能改变[29]。
　　3.6 交感神经系统的过度激活 交感神经系统的过度激活可导致心肾衰竭，促进肾脏肾素释放、去甲肾上腺素调节因子和ROS的生成以及神经肽Y的产生和释放，从而引起炎症反应[30]。心力衰竭时，心脏供血减少，血压降低，颈动脉和主动脉的应激反应减弱，压力感受器应激减弱，兴奋交感神经系统，致使肾脏血管收缩，肾缺血进一步加重心肾功能损伤。
　　3.7 分子信号通路异常 目前国内外的研究报道中，关于心肾综合征分子信号通路异常的研究报道越来越多。心肾综合征分子信号通路主要有三条：（1）ROCK信号通路：该通路参与调节血管内皮及心肌纤维化形成[31]，心肌细胞的黏附、凋亡，以及心肌肌红蛋白骨架的形成，均是由该通路介导。（2）MAPK 信号通路：该通路主要包括ERK5、p38、JNK和ERK1/2。通路被激活后，主要参与肾脏纤维化、肾小球硬化和心肌肥厚、心肌细胞凋亡等的形成[32-33]。（3）Notch 信号通路：肾脏缺血-再灌注损伤与Notch2/hes-1信号通路有关，该通路具有修复心肌缺血损伤、抑制心肌纤维化等作用。参与调节心脏内稳态平衡[34]。
　　这几方面因素在心肾综合征的发生中相互影响，相互叠加，加速心、肾等器官的衰退，提高病死率。“心肾同治”是心肾综合征的基本治疗原则，以保护心肌、维持肾脏灌注为基础，治疗原则包括利尿减轻液体负荷、扩张血管、强心、纠正贫血、血液净化等。目前尚无十分有效的治疗方案，因此更应重视危险因素的控制以及早期的预防。
　　综上所述，慢性肾脏病和慢性心脏病的发病率逐年上升，心肾综合征的治疗效果不理想，且预后差，人们越来越重视其治疗的提高。本文通过查阅文献，阐明中医对心肾综合征的认识，总结水液代谢、肾脏病理变化与心肾综合征的发病机制，以期心肾综合征的病因及发病机制有更深入的研究与探讨，以进行靶向治疗，提高临床疗效。
　　参考文献：
　　[1]杨正，于文明.浅谈心肾综合征的中医认识与治疗[J].中国中医急症，2016，25（1）：92-93.
　　[2]刘茜，周华等.心肾综合征的发病机制和治疗的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂至2018，26（2）：1-5.
　　[3]DE JAGER D J，VERVLOET M G，DEKKER F W.Noncardiovascular mortality in CKD：an epidemiological perspective[J].Nat RevNephrol，2014，10（4）：208-214. 　　[4]王宏安，张守琳.心肾综合征中医药治疗[J].长春中医药大学学报，2013，29（6）：1014-1015.
　　[5]邓铁涛.略论五脏相关取代五行学说[J].广州中医学院学报，1988（2）：65-68.
　　[6]杨正，于文明.浅谈心肾综合征的中医认识与治疗[J].中国中医症，2016（1）：92-93.
　　[7]欧阳秋芳，赵红佳，郭鹊晖.交泰丸对慢性心肾综合征患者肾功能及糖基化终末产物影响的观察[J].福建医药杂至，2011，33（1）：122-124.
　　[8]张彤，盖云，叶景华.内外兼施治疗扩张性心肌病心肾综合征1例[J].辽宁中医药大学学报，2007，9（6）：105-106.
　　[9]杨晓媛，曲黎，曹广顺.温阳化饮通络法治疗心肾综合征31例[J].陕西中医，2007，28（6）：61-62.
　　[10]邢海涛，杨波，曹式丽.从“血不利则为水”探析心肾综合征的发病机制[J].江苏中医药，2013，45（3）：4-5.
　　[11]周育平，胡元会，张振鹏，等.运用交通心肾理论治疗心肾综合征浅析[J].中国中医药信息杂志，2010，17（6）：89-90.
　　[12]徐志伟，张进，张明.从心肾相关探讨干细胞移植治疗冠心病心衰的中医理论内涵[J].云南中医学院学报，2009，6（5）：1-4.
　　[13]王彦.心肾双补强心方对慢性心衰患者心功能、血浆 BNP 及相关指标的影响[J].中国实验方剂学杂志，2013（13）：301-304.
　　[14]欧阳秋芳，黄子扬，赵红佳，等.真武汤对心肾综合征患者肾微循环及肾功能的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2012，1（10）：27-29.
　　[15]于江，刘宇.加味真武汤联合连续性血液净化治疗心肾综合征的临床研究 [J].中国中医基础医学杂志，2013，19（9）：1044-1045.
　　[16]朱海云，丁强褚，玉茹.苓桂术甘汤加味治疗Ⅱ型心肾综合征的临床研究[J].中国中西医结合急救杂志，2015，22（4）：412-414.
　　[17]宁成，徐秀蓉，胡 耀.大黄总蒽醌对结肠和肾脏水通道蛋白表达调节效应研究[J].亚太传统医药，2015，11（10）：16-17.
　　[18]颜升，曾金祥，毕莹，等.车前子提取物对正常大鼠利尿活性及肾脏水通道蛋白与离子通道的作用[J].中国医院药学杂志，2014，34（12）：968-971.
　　[19]Damman K，Voors AA.Levosimendan improves renal function in acutede-compensated heart failure：cause and clinical application[J].Cardiovasc Drugs Ther，2007，21（6）：403 -440.
　　[20]Peter A McCullough，Aftab Ahmad.Cardiorenal syndromes[J].World J Cardiol，2011，26;3（1）：1- 9.
　　[21]胡大一，马长生.心脏病学实践[M].北京人民卫生出版社，2010.
　　[22]MATSUSHITA K.Pathogenetic pathways of cardiorenal syndrome and their possible therapeutic implications[J].Curr Pharm Des，2016，22（30）：4629-4637.
　　[23]BOCK J S， GOTTLIEB S S. Cardiorenal syndrome： new perspective[J]. Circulation，2010，121（23）：2592-2600.
　　[24]BROWN N J.Contribution of aldosterone to cardiovascular and renal inflammation and fibrosis[J].Nat Rev Nephrol，2013，9（8）：459-469.
　　[25]Moncada S，Palmer RM，Higgs EA.Nitric oxide：physiology，pathophysiology，andpharmacology[J].Pharmacol Rev，1991，43（2）：109.
　　[26]RUBATTU S，MENNUNI S，TESTA M，et al.Pathogenesis of chronic cardiorenal syndrome：is there a role for oxidative stress[J].Int J Mol Sci，2013，14（11）：23011-23032.
　　[27]JIA G，AROOR A R，MARTINEZ-LEMUS L A，e tal.Mitochondrial functional impairment in response to environmental toxins in the cardiorenal metabolic syndrome[J].Arch Toxicol，2015，89（2）：147-153.
　　[28]SUMIDA M，DOI K，OGASAWARA E，et al.Regulation of Mitochondrial Dynamics by Dynamin-Related Protein-1 in Acute Cardiorenal Syndrome[J].J Am Soc Nephrol，2015，26（10）：2378-2387.
　　[29]Bongartz LG，Cramer MJ，Doevendans PA，et al.The severe cardiorenal syndrome：guyton revisited[J].Eur Heart J，2005，26（1）：11-17.
　　[30]Himanshu Sekhar Mahapatra，Robert Lalmalsawma，Narendra Pal Singh，et al.Cardiorenal syndrome[J].Iranian Journal ofKidney Diseases，2009，3（1）：61.
　　[31]楊瑶，徐萍，石月萍.四逆汤抑制 RhoA/ROCK 信号通路改善大鼠心肌纤维化[J].中成药，2017，39（7）：1342-1347.
　　[32]王蕾，王梓，袁玲，等.参附强心丸调控肾素原受体介MAPK 信号通路抑制心肾细胞凋亡[J].中国实验方剂学杂志，2016，22（3）：121-126.
　　[33]刘琳娜，王蕾.心肾综合征的分子生物学机制与血管紧张素 II环节之外的治疗[J].广东医学，2014，35（4）：604-606.
　　[34]何砚如，陈立娟，马根山.Notch 信号通路对缺血心肌的保护作用[J].东南大学学报，2016，35（1）：139-143.
　　（收稿日期：2019-05-06）
转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-15016203.htm