缺血性卒中预防研究进展

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　　[摘要] 最近有关营养、控制血压、抗血小板、抗凝治疗、识别高危无症状性颈动脉狭窄以及经皮封堵卵圆孔未闭（PFO）预防卒中取得明显进步，证据表明地中海饮食和B族维生素可预防卒中，以肾素和醛固酮表型为基础的个体化治疗可明显改善血压控制，CYP2D19突变影响氯吡格雷的活化且限制其疗效。新型抗凝剂较阿司匹林出血少见且无需对房颤（AF）长期监测，明显改善对心源性脑卒中的预防。经颅多普勒（TCD）是监测微栓子的有效方法，经皮封堵PFO证明有效，可通过临床线索鉴别反常性栓塞以及TCD对分流的分级评估。
　　[关键词] 脑卒中预防;抗血小板;抗凝;卵圆孔未闭
　　[中图分类号] R5          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）08（a）-0190-05
　　[Abstract] Recent advances in nutrition， blood pressure control， antiplatelet therapy， anticoagulant therapy， identification of high-risk asymptomatic carotid stenosis， and percutaneous closure of patent foramen ovale （PFO） have shown significant progress， evidence suggests that the Mediterranean diet and the B family Vitamins prevent stroke， and individualized treatment based on renin and aldosterone phenotypes can significantly improve blood pressure control. CYP2D19 mutations affect clopidogrel activation and limit its efficacy. New anticoagulants are less common than aspirin and do not require long-term monitoring of atrial fibrillation （AF）， significantly improving the prevention of cardiogenic stroke. Transcranial Doppler （TCD） is an effective method for monitoring microemboli. Percutaneous closure of PFO is effective， and clinical cues can be used to identify abnormal embolism and TCD for grading assessment of shunt.
　　[Key words] Stroke prevention;Antiplatelet;Anticoagulant;Patent foramen ovale
　　近年来，缺血性脑卒中预防在合理膳食，控制血压、抗血小板、抗凝治疗，高危无症状性颈动脉狭窄识别以及卵圆孔未闭封堵等取得明显进步[1]。证据表明地中海饮食可明显减少脑卒中风险，维生素B降低同型半胱氨酸，从而预防脑卒中。对肾功能受损患者，维生素B降低同型半胱氨酸的益处被氰钴胺的毒性危害所掩盖，提倡使用甲基钴胺素而非氰钴胺素，以肾素和醛固酮表型为基础的个体化治疗可显著改善血压控制[2]。CYP2D19基因突变影响氯吡格雷的疗效，替卡格雷可避免这种影响。新型口服抗凝药较阿司匹林引起的严重出血少见且更易對房颤（AF）进行监测，为预防心源性脑卒中提供保障[3]。90%以上的无症状性颈动脉狭窄患者多采用强化治疗，少数从支架植入或动脉内膜切除中获益，可通过多种方法识别，其中最有效的是经颅多普勒（TCD）栓子检测[4]。经皮封堵卵圆孔未闭证明有效，但只能在选择性患者实施。最近研究发现肠道微生物群和动脉粥样硬化有关，提出“治疗动脉硬化而非治疗危险因素”的观点，为未来研究进展提出希望且指明方向[5]。该文就脑卒中预防的最新研究进展做一综述。
　　1  膳食营养
　　在营养领域已取得某些进展，证据表明地中海饮食可预防脑卒中，B族维生素降低同型半胱氨酸，从而预防卒中。最近对肠道微生物菌群重要性的认识也为饮食提供了新的视角。
　　1.1  地中海饮食
　　生活方式，尤其是饮食，在预防卒中方面比大多数医生认为的更为重要。最近关于胆固醇和饱和脂肪的危害引发毫无根据的争论，认识到低脂饮食中高糖、高碳水化合物并不是预防血管疾病的最佳方法[6]。正如Willett等[7]指出那样，多年来被认为是预防血管疾病的最佳饮食-低脂饮食从未显示出有益的作用。7国研究发现，克里特岛冠状动脉死亡的风险是芬兰的1/15，而仅为日本的40%。在芬兰，38%的热量主要来自动物脂肪，饱和脂肪和胆固醇摄入量高。而在克里特岛，40%的热量来自脂肪，但主要是橄榄油。所以重要的不是脂肪的数量，而是脂肪的种类。地中海饮食是一种高脂肪、低糖饮食，研究人员其描述为“主要是素食，与西方饮食相比，他们更喜欢水果作为甜点，而且“肉类和奶制品的含量更低”[7]。
　　纯素食或严格的素食饮食与地中海饮食同样有益的假说尚未得到证实，与低脂或低碳水化合物饮食相比，以色列的研究发现，地中海饮食是降低糖尿病患者空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素抵抗的最佳选择。地中海饮食和低碳水化合物饮食的减肥效果更好，效果同样[8]。法国心脏饮食研究发现，在心梗幸存者，与西方饮食相比，地中海饮食在4年内降低70%以上的心血管事件，是同期辛伐他汀生存研究中二级预防的两倍，6年内复发性心梗减少40%[9]。 　　 西班牙一项地中海饮食与低脂饮食对心血管初级预防的比较研究报道，地中海饮食可减少30%的心血管事件，5年内卒中的发病率降低47%。说明预防卒中的最佳饮食是地中海饮食，它富含有益的油、水果、蔬菜、全谷物和豆类，胆固醇和饱和脂肪含量低[10]。
　　1.2  维生素B12
　　以往认为降低同型半胱氨酸的维生素B12不能预防卒中。这可能是由于肾功能受损人群中氰钴胺素的危害，抵消了肾功能良好人群的益处。目前证实维生素B12确实可以预防脑卒中，但应该使用甲基钴胺素而不是氰钴胺素[11]。一项研究发现，氰钴胺素使肾功能不良老年人群的脑卒中风险增加，而使肾功能良好患者的脑卒中风险降低23%。一项亚组分析比较维生素B12吸收良好和吸收不良患者的效果，结果发现脑卒中/心肌梗死/血管死亡复合结局降低34%。研究发现1 000 μg氰钴胺对糖尿病肾病患者有害，肾功能明显下降，心血管事件加倍。400 μg氰钴胺对肾小球滤过率（eGFR）< 50糖尿病患者没有益处，但对eGFR >50患者有益[12]。
　　1.3  肠道微生物菌群与饮食
　　肠道菌群在健康和疾病中的重要性日益得到重视，饮食与肠道菌群的相互作用也是如此。营养物质被肠道细菌发酵成多种代谢产物，其中多数被肾脏清除，因此肾脏损害患者血浆代谢物水平较高。磷脂酰胆碱（主要来自蛋黄）和肉碱（主要来自红肉）被肠道细菌转化为三甲胺，后在肝脏中被氧化为三甲胺n-氧化物（TMAO）。肾衰患者血浆TMAO水平较高，不仅加速肾功能下降，而且肾衰患者心血管风险极高[13]。在冠脉造影患者进食两个熟鸡蛋后，TMAO水平增高，预示未来3年内患卒中、心梗或血管性死亡风险增加。许多其他代谢物由氨基酸产生，这些氨基酸主要来自动物蛋白。
　　肠道代谢物包括硫酸吲哚、3-吲哚乙酸、对甲酰硫酸盐、对甲酰葡萄糖醛酸和苯乙酰谷氨酰胺也参与肾脏损害患者心血管疾病风险。肾衰竭患者血浆硫酸吲哚酯（IS）和硫酸对甲酚（PCS）含量分别是常人的54倍和17倍。由色氨酸产生的硫酸吲哚和吲哚3-乙酸可促进血液透析患者内皮功能障碍和氧化应激，并与心血管疾病有关[14]。传统危险因素不能解释的重度动脉粥样硬化患者（原因不明动脉粥样硬化），其血浆肠道微生物组的毒性代谢产物水平较高，提示微生物对动脉粥样硬化有重要作用。研究发现，血浆代谢物水平明显较高患者肾功能有轻度损害， eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）。在老年患者的eGFR平均低于60 mL/（min·1.73 m2）。意味着即使肾功能轻度损害患者，包括老年人，也应该避免蛋黄，限制动物肉（尤其是红肉）摄入，不仅因为它们的胆固醇含量很高，而且会产生肠道代谢产物[15]。
　　2  控制血压
　　高血压可引起脑卒中，因为高血压损害大脑底部的小动脉，短而直、分支少的动脉将压力直接通过大动脉传递给阻力小的血管，导致腔隙性梗死和高血压性脑出血，血压控制良好几乎可以消除这些症状。在北美颈动脉内膜切除试验中，颅内出血明显减少，由于高血压脑出血约占卒中的20%，通过克服患者的“治疗惰性”减少卒中，建议对血压超过基线水平而没有服用抗高血压药物的患者强调降压治疗。而更难以克服的是“诊断惰性”，即当患者的血压不受常规药物控制时，未能调查高血压的原因[16]。Spence等[17]提出可通过测量血浆肾素和醛固酮来确定高血压的生理原因，从而改进治疗方法。一般的抗高血压指南倾向于认为所有患者都是一样，而忽略了高血压的根本原因在确定最佳治疗方案中的重要性。大约20%的顽固性高血压有原发性醛固酮增多症，血浆肾素低，醛固酮高，最好使用醛固酮拮抗剂治疗。约6%患者肾小管上皮钠通道（ENaC）或其功能异常，肾素/醛固酮表型低，最好用阿米洛利治疗。因此，在排除嗜铬细胞瘤、主动脉狭窄、甘草摄入等罕见因素后，大多数顽固性高血压的最佳治疗方法是通过血浆肾素和醛固酮表型确定。
　　3  抗血小板療法
　　抗血小板药物可防止“白色血栓”形成，因此认为是预防大动脉病变性卒中的有效药物，但对预防因“红色血栓”（一种纤维蛋白聚合物网状结构，内含红细胞）引起的心源性脑卒中无效[18]。近年来发现的一个关键问题是CYP2C19等位基因功能缺失，激活氯吡格雷前体活性形式。约30%欧洲人和50%以上的中国人都有这种情况，在那些等位基因功能丧失的人群，这种情况会导致疗效丧失和卒中风险增加[19]。阿司匹林和氯吡格雷联合使用可改善疗效，但某些研究发现，这种组合增加出血的风险。大多数脑出血可通过控制高血压来预防，通过检测和治疗幽门螺杆菌，可预防大多数胃肠道。
　　解决氯吡格雷药代动力学的方法是使用替卡格雷，一种不需要CYP2C19激活的活性药物。虽然替卡格雷与阿司匹林的主要试验并没有显示替卡格雷的显著疗效，但亚洲患者有降低卒中风险的趋势，大动脉疾病患者服用替卡格雷后卒中发生率显著降低[20]。由于大动脉疾病是抗血小板治疗的适应证，应该优先选用替卡格雷，但缺点是成本较高。
　　4  抗凝治疗
　　随着直接作用抗凝剂的出现，抗凝的方式发生了变化。过去使用华法林出血的风险很高，用国际标准化比值（INR）来衡量抗凝效果的控制难度很大，医生不愿处方华法林而患者也不愿服用，导致本应服用华法林的患者抗凝严重不足。Gladstone等[21]报道在有使用华法林指征且无禁忌证的脑卒中及房颤患者，仅有40%服用华法林，30%服用抗血小板药物，29%不服用抗血栓药物。而在服用华法林的患者中，仅有10%的患者得到了充分的抗凝治疗。比华法林更安全的新型直接作用的口服抗凝药物的出现改变了这一方式，两项研究报告称，阿哌沙班和利伐沙班引起大出血的可能性并不比阿司匹林多。由于卒中复发的风险在最初事件发生后不久最高，在等待超声心动图和Holter检查等诊断试验结果的同时，对疑似心源性脑卒中患者进行抗凝治疗应该谨慎。对某些怀疑为心源性栓塞性脑卒中患者，如动脉、血压正常，综合调查后无其他明显的脑卒中原因，多血管范围脑卒中等，即使最初心脏检查呈阴性，继续抗凝可能更为谨慎[22]。 　　EMBRACE實验报道，在隐源性脑卒中和Holter阴性患者，重复Holter检查仅3%患者发现房颤，相比之下，16%的患者在1个月的记录中发现房颤。在该项研究中，房间期前收缩患者有40%的机会在1个月内发现房颤。一项研究报道，在植入设备的患者，30%在一年内检测到房颤。因此，仅用Holter记录常常会遗漏AF。一个尚未解决的问题是房颤发生的频率和持续时间需要多长才能保证抗凝[23]。
　　5  卵圆孔未闭（PFO）
　　早期经皮封堵PFO的临床试验并没有显示出明显的疗效，但荟萃分析显示PFO封堵能轻度减少脑卒中[23]。最近3项研究证实经皮穿刺PFO封堵的益处，并得出结论性报道。有理由担心，这些近期的结果可能会导致不适当的程序对患者无益，一个没有引起足够重视的问题是，经皮穿刺封闭明显优于抗血小板治疗，但并不明显优于抗凝治疗。由于约25%的人群有PFO，而只有约5.5%脑卒中是由反常栓塞引起。约80%脑卒中患者和约50%不明原因的栓塞脑性卒中患者会发生PFO。结论中提到的卒中可能是包括来源不明的栓塞性脑卒中（ESUS）。经皮穿刺封堵可能有严重的并发症，包括栓塞装置与主动脉瓣的致命性阻塞，或栓塞到远端动脉需要紧急手术。经皮封堵增加房颤的发生，可能形成左房血栓。此外，由于反常栓塞的定义与肺栓塞相同，某些反常栓塞患者可能需要长期或终身抗凝。放置封堵装置需要抗血小板治疗，因此，某些需要抗凝的患者在经皮封堵后可能会不适当地改用抗血小板治疗[24]。
　　因此，在决定哪些患者受益于封堵时，重要的是评估患者出现反常栓塞的可能性。首先，对于有反常栓塞临床线索的患者，仔细记录病史非常重要。其次，使用经颅多普勒（TCD）评估左右分流的大小很有用，它比超声心动图更敏感。复发性卒中发生III级或更高分流的可能性更大，对这些患者经皮封堵PFO可能更有益[25]。
　　6  识别高危无症状性颈动脉狭窄
　　多数无症状颈动脉狭窄（～90%）患者的脑卒中风险较低，他们将得到比支架植入或动脉内膜切除更好的强化医疗治疗。最近对识别高危患者并从中获益的方法进行综述，可用方法包括超声识别斑块的特征如回声通透性、游离黑斑块及斑块质地，PET/CT的炎性斑块、溃疡、脑血流储备减少，MRI的斑块内出血，TCD微栓子检测等[26]。TCD微栓子检测的验证效果最好，在无症状性狭窄患者，10%的患者在监测1 h内有两个或两个以上微栓子，其1年卒中风险为15.6%，相比之下，90%没有微栓子患者的风险为1%。在1 h的监测中，反复监测一个或多个栓子的风险约为7%。无症状狭窄的患者不应主动接受动脉内膜切除或支架植入，除非他们已通过评估证实其卒中或死亡风险高于干预风险[27]。
　　7  治疗动脉硬化而不是治疗危险因素
　　Spence等[17]报道颈动脉斑块高负荷是心血管风险的一个强有力预测因素，斑块总面积>119 mm2患者经调整冠状动脉危险因素后，5年卒中、心血管死亡或心肌梗死的风险为19.5%。在随访的第1年，半数患者在常规治疗下仍有斑块进展，进展期患者发生心血管事件的风险是稳定斑块或斑块消退期患者的两倍。Baber等[28]报道颈动脉斑块负荷与冠状动脉钙化的评分高度相关，并可预测心血管风险。
　　由于认识到常规治疗对半数患者的效果不佳，提出一种新的血管预防方法：“治疗动脉硬化，而不是治疗危险因素。” 该方法自2003年实施以来得到广泛认可，对无症状性狭窄的高危患者非常有效[29]。TCD发现微栓子的患者从12.6%下降到3.7%，颈动脉斑块进展明显减慢，2年脑卒中和心肌梗死风险均下降80%以上。在长达15年的研究中发现，某些患者具有明显的“顽固性动脉粥样硬化”，尽管血清LDL-C水平很低，但斑块仍在持续进展。年龄和肾损害都会增加对治疗的抵抗，对这类患者需要新的方法治疗动脉粥样硬化，肠道菌群的研究发现，肠道菌群的重新聚集是未来治疗动脉粥样硬化的希望之一[30]。
　　近年来在脑卒中预防方面取得了许多进展，成功地实施需要有奉献精神、坚持不懈的毅力以及对证据的明智解释。通过改变生活方式和药物治疗相结合，可以减少80%的复发性卒中。但随着人口老龄化，预计脑卒中的发生频率将会增加，脑卒中对每个患者、家庭和社会都会带来沉重的精神和经济负担，因此，对医务人员来说，脑卒中预防任重道远。
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　　（收稿日期：2019-05-07）
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