未足月胎膜早破患者的诊断与管理

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　　[摘要] 37周以前临产前的自然胎膜破裂被称为未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes，PPROM ），胎膜早破母婴结局的决定因素是孕周的大小，破膜发生孕周越小，围产儿并发症发生率越高。所以，对于不同孕周阶段胎膜早破的正确诊断与管理尤其重要。目前，对于未足月胎膜早破的诊断管理的相关研究也较多，该文章对目前针对未足月胎膜早破的病因、并发症、诊断、管理及预防方面进行了总结。
　　[关键词] 未足月胎膜早破;诊断;管理;预防
　　[中图分类号] R714          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）09（b）-0192-04
　　Diagnosis and Management of Patients with Premature Rupture of Membranes
　　TAN Xue-lian1， CHANG Shu-fang2， SUN Jiang-chuan2
　　1.Chongqing Medical University， Chongqing， 400016 China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology， the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400010 China
　　[Abstract] The natural membrane rupture before labor 37 weeks ago is called preterm premature rupture of membranes （PPROM）. The determinant of maternal and fetal outcomes is the size of gestational age. The smaller the gestational age， the higher the incidence of perinatal complications. Therefore， it is especially important for the correct diagnosis and management of premature rupture of membranes at different gestational ages. At present， there are many related researches on the diagnosis and management of premature rupture of membranes. This article summarizes the current causes， complications， diagnosis， management and prevention of premature rupture of membranes.
　　[Key words] Premature rupture of membranes; Diagnosis; Management; Prevention
　　凡是在37周以前臨产前的自然胎膜破裂被称为未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes，PPROM ），约占妊娠并发症中的3%、早产中的25%～33%，50%以上的未足月胎膜早破患者在1周内可结束分娩而发生早产。常根据孕周大小可将PPROM分为无生机的PPROM（孕周<24周），远离足月的PPROM（孕周为24～31+6周），近足月的PPROM（孕周为32～36+6周），其中近足月的PPROM根据其胎肺成熟情况又分为32～33+6周和34～36+6周孕[1]。胎膜早破母婴结局的决定因素是孕周的大小，破膜发生孕周越小，围产儿并发症发生率越高。所以，对于不同孕周阶段胎膜早破的正确诊断与管理尤其重要。
　　1  PPROM的病因
　　PPROM常见病因为外阴、阴道、宫颈等下生殖道感染上行，导致羊膜腔内感染;巨大儿或孕妇骨盆狭窄等头盆不称导致胎膜受力不均;用力咳嗽或便秘引起羊膜腔内压力突然增高;宫颈锥切或多次流产、引产等宫颈操作引起宫颈机能不全;孕期吸烟[2]等。徐小华等[3]相关研究发现：人流史≥2 次、阴道炎、双胎及臀位是引发PPROM的高危因素。临床上1/3的PPROM阴道液培养中可发现细菌感染，相关研究发现生殖道部分细菌是可穿透羊膜引起羊膜腔内感染;相关研究发现吸烟可增加PPROM发生的风险，可能机制为烟草成分使子宫血管收缩导致胎盘供血不足和胎盘及胎膜组织改变，也可能为烟草成分可降低某些与胎膜胶原合成相关的金属（Zn、Cu）的渗透性，使其在孕母血中及羊水中的含量均有明显下降，导致胎膜的稳定性降低而发生胎膜破裂。相关研究发现：BMI指数<20、孕妇年龄>35 岁或<18 岁、妊娠后期频繁性生活、精神压力过大等也与PPROM的发生呈正相关[4]。
　　2  PPROM的常见并发症
　　孕周大小为母婴结局的决定因素，PPROM破膜孕周越早，并发症发生率及死亡率更高。胎膜破裂后继续妊娠时间及新生儿并发症发生率及严重程度也与破膜的孕周成反比。其中临床上最常见的新生儿并发症为：新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS），其他比较常见的并发症如颅内出血（intraventricular hemorrhage ，IVH）、坏死性小肠炎（necrotizing entercolitis，NEC）、败血症、脐带脱垂（尤其多见于未入盆的胎膜早破）或因头盆不称而增加剖宫产率，且胎膜破裂后导致羊水骤然减少也会增加胎儿脐带受压及胎心异常的发生率从而导致剖宫产率的增加;且PPROM破膜时间长而发生绒毛膜羊膜炎也被证实与新生儿神经发育迟缓相关[5]。PPROM继发感染为孕产妇最常见的并发症，PPROM发生羊膜腔内感染的几率（13%～60%）明显高于PROM感染发生率（1%），其中感染更常见于阴道炎、破膜时间长、阴道多次检查及羊水过少的患者;同时，PPROM破膜时造成羊膜腔内压力的突然改变，容易发生胎盘早剥（约4%～12%），严重时可危及母儿生命。 　　3  PPROM的诊断
　　对未足月胎膜早破的准确诊断及孕周的估计是决定妊娠母婴结局的关键。
　　（1）孕周估计：临床上常通过末次月经（Last menstrual period，LMP）、早期彩超头臀径（Crown-rump leng，CRL）长度推算孕周，若孕妇月经不规律，其中孕11～13+6周时彩超测量头臀径计算孕周最为准确;也可借用早孕反应及胎动出现时间、母体宫高大致估算，但精确度稍欠缺;（2）临床表现：孕妇诉突然感觉大量阴道流液（“漏尿”）或感觉外阴湿润;（3）妇科检查：消毒外阴后使用窥阴器暴露宫颈及阴道，可见宫颈口内液体流出或后穹窿见液池，注意在窥阴器检查过程中需进行消毒，避免增加因检查所导致的感染风险;（4）辅助检查：①超声检查提示羊水较破膜前减少;②通过PH试纸测试阴道液，临床上使用PH试纸测试变为蓝色为阳性（羊水pH为7.0～7.5，正常阴道液pH为4.5～6.0，当pH值≥6.5时支持胎膜早破诊断），pH试纸对胎膜早破的诊断较为敏感，此检查非常经济且便捷，在临床上较为常用，但仍有必要排除血液、尿液、宫颈粘液等污染造成的假阳性，可与其他诊断方法共同使用;③显微镜检查：取阴道液体涂片，干燥后在显微镜下可观察到羊齿植物叶状结晶即可确诊;④另外，也可以选择阴道生化检查，如胰岛素样生长因子结合蛋白-1、可溶性细胞间黏附分子-1、胎盘α微球蛋白-1等，这些指标均有较高的特异性及敏感性，但在临床上较为少用。
　　4  PPROM的处理
　　在<34周孕的PPROM中，若患者无明显羊膜腔内感染证据、临产表现或异常的胎儿评估等禁忌的情况下，更倾向于通过延长孕周来提高新生儿的生存能力。而34周以后的PPROM则往往选择加速分娩以减少因破膜而感染的风险。ACOG指南指出：在对未足月胎膜早破孕产妇进行处理之前首先应进行充分的评估，主要包括以下方面：准确计算孕周、孕妇是否存在羊膜腔内感染（发热、子宫压痛、异常阴道分泌物、胎儿及母体心动过速等）、是否已临产、胎位及胎先露及胎儿健康状况评估。全面的评估有助于更好地管理未足月胎膜早破患者。
　　（1）34～36+6周孕：在这个孕周阶段，早产儿并发症的发生与孕周的大小成反比，但90%以上的胎儿肺发育已经接近成熟，新生儿发生呼吸窘迫的概率显著下降，早产儿存活率已接近足月儿，此孕周阶段的胎膜早破患者不建议继续保胎延长妊娠时间，相反需进行积极处理终止妊娠，以减少发生羊膜腔内感染及胎儿窘迫的风险。相关研究表明：在34周以上的患者中使用糖皮质激素并未见明显的益处。所以，在临床上糖皮质激素促胎肺成熟多应用于34周以前的患者，而34周以后的患者已不推薦使用;当然，若患者孕期存在较严重的糖尿病或胎儿肺发育不良证据时，可酌情使用促胎肺成熟治疗。相反，有研究发现，34周以后的胎膜早破延长孕周明显增加了羊膜腔内感染、胎儿窘迫、新生儿酸中毒及孕产妇住院时间[6]。
　　PPROM患者催引产的最佳方法目前仍存在相当大的争议。目前针对这部分患者的相关研究及文献较少。目前的常规做法以旨在确定最佳的分娩时间为指导，通过这些临床病例大数据发现对近足月的胎膜早破患者来说，积极催引产比继续妊娠更有利，但是并没有证据指出哪一种催引产方法更有效，个体化治疗仍是原则。
　　足月胎膜早破催引产方法及临床经验可用来指导未足月胎膜早破患者催引产。较常使用的是缩宫素及前列腺素制剂，前列腺素制剂可分为口服制剂或阴道用制剂，研究表明使用缩宫素或前列腺素制剂的使用确实改善了胎膜早破患者的母婴结局。这样就引出了一个问题：足月胎膜早破催引产的多种方法，是否也同样适用于未足月胎膜早破？
　　ACOG指南[7]在催引产实践中指出：阴道用的PGE2栓剂在胎膜早破患者中也比较安全，张琦等[8]研究发现地诺前列酮栓用于妊娠晚期引产对促进宫颈成熟效果明显比缩宫素具有优势，能够缩短引产时间，提高自然分娩率并且对母婴预后 结局良好，可以作为一种安全有效的临床引产方式;自此以后，大量的研究均表明前列腺素制剂用于胎膜早破患者催引产是安全及有效的，但对前列腺素制剂及缩宫素的有效性看法却不同。在Kemal Güng rdük等[9]试验中指出：胎膜早破患者使用前列腺素阴道制剂24 h内阴道分娩率高于缩宫素，但母婴结局无明显差距。瑞典的一项针对20例胎膜早破初产妇的研究发现，使用阴道用的前列腺素制剂能使宫颈口在5 h内打开，且能够在24 h内分娩，其效果优于缩宫素静滴催引产。一项针对240名土耳其妇女的大型前瞻性研究表明：使用缩宫素静滴催引产的效果优于阴道使用前列酮栓剂，包括催引产至临产之间的时长和催引产至分娩之间的时长。曹晓蕾等[10]相关研究表明：前列腺素制剂促宫颈成熟有效率明显高于缩宫素，且剖宫产率和母婴不良结局发生率更低。此外，使用米索前列醇和缩宫素催引产相比较加强宫缩效果及母婴结局并无明显差异。同样，有研究发现，使用前列腺素阴道制剂催引产安全且有效，同时降低了PPROM感染风险。
　　催引产之前进行宫颈评分也是一个重要的因素，有研究表明，宫颈评分8分以上进行催引产阴道分娩的成功率与自然分娩的孕妇相近。因此，对于8分以上的PPROM已不再考虑进行催引产，等待自然临产是最佳方法。在C Lindblad Wollmann[11]的回顾性研究中发现，宫颈评分越低，前列腺素制剂催引产效果越好，而在临床上，发现对宫颈评分6分以下的患者进行催引产效果比较明显。
　　在催引产的过程中，仍需警惕绒毛膜羊膜炎的发生，静脉使用抗生素仍然是最主要的方法，临床上也可选择广谱抗生素口服预防感染，同时，减少不必要的阴道操作，在检查中注意消毒以求减少操作导致感染发生的风险。在催引产过程中，建议每4～8 h检测患者体温、脉搏，常规监测患者胎儿电子监护，密切观察患者羊水性状，有无粪染;以求尽早发现绒毛膜羊膜炎早期处理减少母婴并发症。对于胎膜早破患者，应常规在晚孕时期筛查B族链球菌，若存在感染可及早进行治疗，预防因细菌感染而导致的胎膜早破，同时及时治疗也可防止产时的垂直传播;B族链球菌感染阳性者均应在临产时开始使用抗生素，青霉素为首选药物，首次剂量为480 U位静脉滴注，维持剂量为240 U，每6 h使用一次维持至患者分娩[12]，新生儿出生后继续使用抗生素治疗。 　　（2）28～33+6周孕：临床上多采取期待治疗;治疗重点主要包括抑制宫缩、促胎肺成熟、抗生素预防感染等，除非是已明确有明显的禁忌ygh 。这个时期进行有效的期待治疗延长孕周可以有效地降低新生儿呼吸窘迫综合征、脑出血、坏死性小肠结肠炎等并发症的发生率，但随着保守治疗时间的延长，羊膜腔内感染的风险也随之增加。所以，在保胎治疗过程中，随访感染指标、观察羊水性状、密切监测胎心尤其重要，在必要时需要及时终止妊娠。临床上24～31+6孕妇尽量使用保胎药物延长孕周至32周以后，而32周以后破膜的孕妇常建议使用抑制宫缩药物48～72 h，以提供时间完成地塞米松促胎肺成熟的治疗。当促胎肺成熟完成后不需再继续延长孕周，可等待孕妇自然临产，若有剖宫产指针时选择剖宫产终止妊娠[11]。
　　在使用宫缩抑制剂治疗过程中，仍应特别注意是否存在羊膜腔感染征象、胎儿宫内安危情况、胎儿发育及胎儿存活可能性等。常用抑制宫缩药物。
　　①β受体激动剂：其代表药物为利托君，利托君是惟一被美国食品与药品管理局（FDA）批准用于抑制宫缩的药物，用于抑制子宫收缩强度及频率，为临床上最常用的抑制宫缩的药物;使用利托君时注意监测孕妇及胎儿心率、子宫收缩频率及血压等;相关研究表明：采用安宝利托君治疗胎膜早破型先兆早产的效果显著，保胎成功率高，可以有效的延长孕期，因此值得在此类疾病的临床中大力推广使用[13]。
　　②硫酸镁：为胎儿神经保护剂，在32周以前在确定胎儿可存活的状态下，若可能发生即刻早产，常建议使用硫酸镁治疗。但在用药过程中严密观察呼吸、尿量、膝反射情况，若发生硫酸镁中毒，可使用10%葡萄糖酸钙解毒;但硫酸镁使用不得超过5～7 d，因长期使用硫酸镁的情况下可能导致胎儿骨质流失甚至骨折;
　　③前列腺素合成酶抑制剂：吲哚美辛，开始50 mg，每8 h口服一次，24 h后改为25 mg，6 h1次。临床上较少使用。
　　④钙拮抗剂：可选择性抑制Ca+内流，减少细胞内Ca+浓度，从而抑制子宫收缩;常用硝苯地平，10 mg舌下含化，每6～8 h/次;可作为一线保胎药物使用。
　　⑤催产素受体拮抗剂：阿托西班（Atosiban），是胎膜、蜕膜、子宫肌层上缩宫素受体拮抗剂。此药物较昂贵，根据患者个人意愿使用。
　　⑥一氧化碳供体：如硝酸甘油。
　　促胎肺成熟治疗临床常使用地塞米松，6 mg/12 h肌肉注射，共使用4次，若评估可能发生即刻早产也建议在分娩前使用1次以改善新生儿呼吸;若一个促胎肺成熟疗程已完成，患者孕周仍<32周，也可进行第二个疗程治疗，但总疗程不得超过2次。也可使用倍他米松12 mg/24 h，共2次治疗。
　　抗感染治疗是<34周孕胎膜早破患者期待疗法的关键，抗生素使用可明显较少母婴感染的风险，并降低了早产儿并发症发生率。ACOG指南建议使用氨苄青霉素联合红霉素静脉滴注2 d，然后改为口服肠溶红霉素联合阿莫西林连续使用5 d，总的疗程为7 d。而对于青霉素过敏的孕妇，可选择单独口服红霉素10 d。但氨苄青霉素联合克拉维酸钾类抗生素可能增加新生儿坏死性小肠结肠炎的发生风险，所以临床上应尽量避免使用此类抗生素。
　　（3）24～27+6周孕：若患者及家属保胎意愿强烈，并无保胎禁忌症者可尽量延长孕周，但保胎过程中风险较大，过程长，且若发生难免早产，新生儿死亡率较高，治疗费用昂贵，均需详细告知孕妇及家属。保胎过程中需使用药物抑制宫缩、抗生素預防感染、促胎肺成熟等治疗，方法同28～34+6周的PPROM。但保胎过程中若出现羊水过少，最大深度<20 mm时建议终止妊娠，因羊水过少时易发生胎儿受压、胎心异常、胎儿肢体粘连、胎儿畸形等。
　　（4）<24周孕：此时胎儿出生后为无生机儿[14]，早产儿不良结局发生率及新生儿死亡率极高，因保胎时间很长，保胎过程中母儿感染风险极大，常建议引产终止妊娠，但应尊重患者及家属意愿。对于有多次人流史、引产史或宫颈锥切病史的患者完善彩超测量宫颈管长度，若发现宫颈机能不全的患者，在16～24周孕时可排除禁忌后行宫颈环扎术，但术后不建议使用超过1周的抗生素。
　　个体化处理是主要的原则，但是决定妊娠结局最重要的是孕周。所以，对于未足月胎膜早破的患者应充分评估，在保胎过程中，适当的辅助治疗有助于延长孕周及降低新生儿并发症。
　　5  PPROM的预防
　　①在无妊娠计划时，做好备孕及避孕措施，减少不必要的流产及引产操作;在妊娠前在非必要情况下尽量避免行宫颈锥切术，避免宫颈机能不全的发生;若患者有PPROM病史，在妊娠16～24 周可开始在彩超下监测宫颈管长度，早期发现宫颈机能不全可及时行宫颈环扎治疗减少早产发生率。
　　②孕期遵医嘱定期产检，以助于医生在妊娠期间早期发现胎位不正、胎儿过大、骨盆狭窄、头盆不称等情况所造成的羊膜受力不均，医生可早期对患者进行干预及处理;同时，产检期间需定期对孕妇阴道分泌物进行检查，以达到对下生殖道感染的早期诊断及治疗的盲目的，尤其是孕晚期对B族链球菌筛查尤其重要。
　　③注重孕期生活习惯，对钙、铁、锌及维生素的补充较为重要，孕早期可开始服用复合维生素进行补充;同时，饮食上也应注意营养均衡，多吃富含矿物质及维生素的食物，荤素搭配得当，多吃水果蔬菜，但也需注意不要过量，防止巨大儿或妊娠期糖尿病的发生。
　　④孕期尽量避免用力咳嗽或便秘，防止腹压增加导致突然破膜等;孕期避免较猛烈的运动，减少孕期性生活次数，动作应轻柔。
　　⑤孕期健康知识普及也较重要，可倡导孕妇上孕妇学校，对孕期过程及注意情况进行讲解，达到一级预防的目的。同时，孕妇的精神心理健康也应得到重视，很多孕妇孕期可出现精神焦虑、易怒等情绪问题，严重时也可造成胎膜早破，孕妇及家属以及医护人员应注意调节孕妇情绪。 　　参考文献
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　　（收稿日期：2019-06-20）
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