阿托西班应用于双胎妊娠极早期胎膜早破的病例报告及文献复习

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　　摘要 对于双胎妊娠的极早期胎膜早破（EPPROM）通过改进产科技术以及新生儿的护理，并积极进行保胎治疗减少妊娠不良结局的发生。案例报告：1名32岁的孕妇通过辅助生殖技术怀上了双胞胎。从孕27+3周出现阴道流液和剧烈的子宫收缩。使用利托君和MgSO4均不能控制早产的发生，于是应用阿托西班保胎。到孕32+6周阿托西班停药后，子宫收缩逐渐增强，急行剖宫产术终止妊娠，分娩2个新生儿，均为女性，Agpar评分分别为9-10-10分、8-10-10分，体重分别为1900g、1700g。双胞胎是健康的，两新生儿目前均已从新生儿科顺利出院。相比于其他保胎药物，阿托西班不良反应小，帮助延长了极早期胎膜早破、早产临产的双胎妊娠的孕周，得到了一个较好的妊娠结局。
　　关键词 阿托西班;双胎妊娠;极早期胎膜早破;早产临产
　　伴随着辅助生殖技术的发展，双胎妊娠发牛率逐年上升。双胎妊娠带来双重惊喜更意味着双重甚至多重风险的降临。辅助牛殖技术为患不孕症的夫妇带来了双胞胎，这些不易怀孕的人群，更迫切要求尽可能延长双胎妊娠的孕周以增加新生儿的成活率.减少并发症的发生。目前用于早产的最常见保胎药是利托君和硫酸镁（MgSO4），然而服用p受体兴奋剂如利托君会出现明显心悸，恶心呕吐、震颤、绒毛膜羊膜炎、高血糖[l]、低血钾等不良反应[2]，导致治疗中断。此外，使用MgSO4治疗早产会对呼吸系统造成损害的问题也值得关注[3]。阿托西班是一种缩宫素受体拮抗剂，可以抑制缩宫素诱发的子宫收缩，2000年首次在奥地利上市，是近年临床上治疗早产的热点药物。南于双胎妊娠的特殊性，应尽量选择安全性高的宫缩抑制剂。对于双胎妊娠极早期胎膜早破应早期识别，早期积极干预，尽量延长胎龄、提高胎肺成熟度、降低母婴感染率，降低妊娠不良结局的发生率。
　　病历资料
　　孕妇，32岁，通过辅助生殖技术怀孕，为双绒毛膜双羊膜囊的双胎妊娠。此前曾于2010年当地医院行剖宫产娩一足月女活婴，数小时后夭折f死因不详）。剖宫产术后患不孕症，于4年前行人工授精后行宫外孕行保守治疗。22+5周，盆腔超音波显示宫颈管缩短（2.5cm），完全卧床休息和口服黄体酮用量的从300mg/d增加到600mg/d。住院治疗5d后复查宫颈长度（3.0cm）且无先兆流产症状后出院。孕中期母体血清筛查低风险（1/1300）。27+3周，因阴道流液伴偶有腹痛，未见红从急诊收入院。阴道检查：阴道口少量清亮液体流出，pH试纸变蓝，宫颈管消退30%，但没有扩张。经过与孕妇和家属讨论关于风险和预后，选择继续妊娠。南于胎膜早破，尽管C-反应蛋白（CRP）水平（0.8 m/dL）低于临界值，仍预防性给予静脉点滴抗牛素。当被注入利托君8mg/hr剂量，患者主诉严重的恶心呕吐以及心悸，但仍有频繁的子宫收缩（5～10 min的时间间隔），利托君20.8mg/hr，已达最大剂量，子宫收缩频率有所好转。第2天，因孕妇呕吐严重改为MgSO4抑制子宫收缩，MgSO41.6g/hr，已达最大剂量，仍有不规律宫缩，于是改为阿托西班保胎。C-反应蛋白水平最高1次4.68 mg/dL，之后监测均低于4 mg/dL。宫颈分泌物培养进行每周1次或2次，根据结果和抗牛素药物敏感性试验来指导治疗。同时给予糖皮质激素促肺成熟。29周后阴道流液停止l周，腹部超声测量双胎A胎儿羊水深度7 cm，B胎儿的羊水深度约4.Ocm。由于阿托西班价格高昂，家属要求停止阿托西班的治疗。l周后患者诉阵发性下腹坠胀，少量阴道流液。阴查：宫颈软，宫颈管已消退，宫口开大1cm。因此，再次使用阿托西班，剂量调整为10.5 mg/hr，然后降至9mg/hr。在孕30周时，更改阿托西班剂量6 mg/hr，用药l周病情稳定后停药。孕32+6周，孕妇突发子宫收缩增强且规律（3～5min的时间间隔），此时使用阿托西班后孕妇仍诉腹痛频繁，阴查：宫颈软，宫口开大2cm。遂行急症剖宫产术，手术顺利。羊水色清亮，羊水量分别为500mL和100 mL，新生儿均为女性，阿氏评分分别为9-10-10分、8-10-10分，体重分别为100g、1700g，外观均未见畸形。检查胎盘为独立2个。两新生儿均存活，后转入新牛儿ICU，两早产儿的CRP水平正常，但在新生儿重症监护病房均预防性使用抗生素。最初，这对双胞胎都接受持续气道正压通气（CPAP）的通气支持。两个新生儿恢复良好，分别于6d和8d后祛除通气支持，治疗35 d后出院，出院时两新生儿体重分别为2300g、2150g。
　　讨论
　　极早期胎膜早破的危险因素很多，本病例中的孕妇有不良孕产史且患有不孕症，此次双胎妊娠较为珍贵，承担着巨大的心理压力，在強烈的应激状态下，可能通过内分泌机理增加极早期胎膜早破的风险[4]。辅助生殖技术是全世界不孕患者的福音，同时多胎妊娠也增加了产科风险的发生。
　　对于本病例中的孕妇来说不幸的是，传统的宫缩抑制剂如利托君和MgSO4似乎无法控制她的子宫收缩活动。难以忍受的不良反应，如心悸、恶心呕吐发牛于利托君和MgSO4使用后不久，即使使用的剂量并不大。对于这种情况，我们改用了阿托西班。阿托西班在24-33周能有效抑制的宫缩且不良反应少。它被推荐用于胎膜完整[5]，胎膜破裂[6]，或在宫颈环扎术之前的保胎治疗[7]。然而，在最近的一项荟萃分析纳入1695名孕妇，有5名孕妇使用阿托西班后并没有降低早产的发生[8]。在安慰剂对照试验中南罗梅罗等人涉及531名受试者[9]，14名阿托西班治疗患者和5名安慰剂治疗的患者随机分配，均不足24周;<24周的阿托西班组，胎儿死亡的发牛率较高。然而，在最近的一项前瞻性随机试验收集40名孕周< 24周的孕妇[10]，证实即使在18和24周的妊娠，阿托西班作为早产保胎治疗也是有效的。利托君是美国食品和药物监督管理局第一个也是唯一批准用于保胎的药物。作为β1选择性肾上腺素受体激动剂，利托君的药物作用原理是通过结合于子宫β2受体，使腺苷酸环化酶活化，促进细胞中cAMP分泌，而cAMP可调节子宫平滑肌对Ca2+与前列腺素的敏感度及细胞内Ca2+浓度，细胞中Ca2+浓度降低后，子宫平滑肌紧张消除从而使宫缩频率及时间降低。有报道表明[11]，β2肾上腺素受体激动剂可提高胎盘血液流量，降低血管平滑肌紧张度，调节宫内供氧平衡，虽然利托君有较好的抑制宫缩治疗早产的效果，但其不良反应为使用后母儿心率增快、心肌耗氧量增加、血糖升高、水钠潴留、血钾降低等，严重时可出现肺水肿、心力衰竭等，严重影响母胎健康。MgSO4是另一种临床常用保胎药物，但长期应用会致使胎儿出现骨骼脱钙及新牛儿骨折。最近有证据显示，母体血液循环当中血清镁离子水平升高可能与新牛儿脑室出血有相关性[2]。相反，一个更近的随机对照试验证实MgS04在极早产保胎时应用会保护胎儿的大脑且对母体无明显影响[13]。但众多国外数据表明MgSO4作为宫缩抑制剂效果微弱，且有许多不良反应，主要涉及心血管和呼吸系统。在我们双胞胎的经历了胎膜早破、早产临产，由于不良反应显著，使用利托君和MgSO4仅取得了有限效果，无法抑制频繁宫缩的发牛。阿托西班已被证明有利于在妊娠早期使用，能延长妊娠时间[14]。作为缩宫素受体拮抗剂的代表药物，阿托西班通过竞争性结合子宫蜕膜和肌层上的缩宫素受体，增加细胞内Ca2+，松弛子宫平滑肌，从而达到对宫缩的抑制作用。阿托西班近几年的研究认为在临床上对宫缩的抑制效果良好，不良反应少。英国皇家妇产科学院（RCOG）推荐的药物使用指南中指出若保胎其效果相似[15]，对早产治疗，目前阿托西班是欧洲药物总署批准用于的唯一具有特异性作用的宫缩抑制剂。在引起母胎更少不良反应力‘面对钙通道阻滞剂类或阿托西班药物的选择更为倾向，而非B受体激动剂。ACOG指出因在单胎妊娠短期保胎治疗的有效性方面，宫缩抑制剂有较好的效果，推荐其同样适用于双胎妊娠晚期流产及早产[16]。综上，对于双胎妊娠早产孕妇的治疗，不仅要关注保胎效果同样要注意保胎的安全性。对于阿托西班药物治疗，孕妇有较好的耐受性、不良反应少，是一种安全有效的保胎药物。虽然阿托西班价格较贵，但可节省对母儿不良反应的救护费用、患者住院时的检查费用及监护费用，其保胎治疗综合费用的优劣需进一步展开统计研究。目前对于双胎妊娠孕妇保胎治疗的研究较少，如何使双胎妊娠保胎更安全、更有效及其对新生儿的远期预后有待进一步研究。 　　參考文献
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