1例房颤伴既往血小板减少的药师抗凝门诊药学实践

来源:用户上传      作者:杨娟 王强 劳海燕 刘晓琦

　　摘 要 目的： 探讨临床药师在抗凝药物治疗管理中的作用。方法： 通过血常规（肝素钠为抗凝剂）和血小板聚集功能检测等方法，临床药师分析和判断1例抗凝门诊患者为EDTA诱导的假性血小板减少老年房颤后，结合不同抗凝药物特点、房颤抗凝相关研究进展，为其制定了个体化的抗凝方案。结果： 患者顺利启动抗凝治疗，1月后随访未发生出血事件。结论： 临床药师通过自身的专业特长，能为患者制定安全有效的抗凝方案，在抗凝药物治疗管理中发挥积极作用。
　　关键词 房颤 血小板减少 EDTA 临床药师 华法林
　　中图分类号：R973.2； R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）21-0058-04
　　Pharmacy practice for an atrial fibrillation patient with previous thrombocytopenia in pharmacist anticoagulation outpatient
　　YANG Juan1，2*，WANG Qiang1，LAO Haiyan2，LIU Xiaoqi2
　　（Department of Pharmacy， the First People’s Hospital of Zaoyang City， Hubei Zaoyang 441200， China； 2. Department of Pharmacy， Guangdong General Hospital， Guangdong Academy of Medical Sciences， Guangzhou 510080， China）
　　ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in the management of anticoagulant therapy. Methods： Clinical pharmacists developed personalized anticoagulation programs for an atrial fibrillation elderly patient with EDTA-induced pseudo-thrombocytopenia （EDTA-PTCP） according to different anticoagulant drugs’ traits， research progresses in anticoagulation related to atrial fibrillation and careful analysis of patient condition. Results： The patient started anticoagulation therapy successfully and no bleeding was found by follow-up a month later. Conclusion： Clinical pharmacists can develop safe and effective anticoagulant programs for patients through their own professional expertise and play an active role in the management of anticoagulant drugs.
　　KEy WORDS atrial fibrillation； thrombocytopenia； EDTA； clinical pharmacists； warfarin
　　脑卒中等血栓栓塞性并发症是房颤（atrial fibrillation，AF）患者致死致残的主要原因，在非瓣膜性房颤（NAVF）患者中，缺血性脑卒中的年发生率（约5%）是非房颤患者的2～7倍[1]，且随年龄增长而上升，80～89岁的年发生率高达23.5%[2]。合理的抗凝治疗是预防房颤相关脑卒中的有效措施，但同时亦将增加出血风险，因此是否进行抗凝治疗需充分评估其获益及风险。本文介绍1例就診于药师抗凝门诊的既往血小板减少的老年房颤患者，旨在分析患者血小板减少是否为乙二胺四乙酸二钾（EDTA-K2）诱导的假性血小板减少（EDTA-PTCP），目前血小板聚集功能是否恢复正常和抗凝方案的选择，希望为广大临床药师在此类患者的治疗过程中提供新的思路。
　　1 病例资料
　　患者，男，85岁，因“发现房颤7年”于2017-07-07就诊。患者2010年于我院诊断为风湿性心脏病、轻度二尖瓣狭窄，房颤，因单次血常规示血小板计数（PLT）低（11.4×109/L）而未予抗栓治疗；2011年确诊为血小板减少症（PLT最低19×109/L）后多次查因未果；近4年来反复用肝素钠抗凝管进行血常规检测示PLT正常，而EDTA管仍低，今为咨询其房颤能否使用抗凝药而就诊。既往史：高血压病史37年，血压最高150/110 mmHg，近1月服用安博诺（150 mg/12.5 mg）qd降压，血压控制可；风湿性心脏病、房颤7年，血小板减少病史6年，期间不规律服用阿司匹林肠溶片100 mg/次qd；否认肾功能不全、脑梗死病史；无吸烟、饮酒史。
　　诊断：风湿性心脏病、二尖瓣狭窄（轻度）；心房颤动；血小板减少（？）；高血压1级（中危）。
　　体格检查：脉搏70次/min，血压150/90 mmHg。神清，口唇无紫绀，心率 85次/min，心律绝对不齐；全身皮肤无瘀点、瘀斑，双下肢无水肿。
　　辅助检查：血常规（肝素钠作为抗凝剂）：2014-02-18、2014-07-07、2015-01-09测得的PLT（×109/L）分别为127、118、101。 　　治疗经过：2017-07-07检测内、外源性途径凝血因子、易栓症、肝肾功能指标均正常，血常规：肝素钠管、EDTA管PLT分别为228×109/L和96×109/L；心电图：房颤；心脏彩超：风湿性心脏病，轻度二尖瓣狭窄，左心射血分数（LVEF）：60%；停用阿司匹林前、1周后血小板功能检测中血小板最大聚集率分别为28%、72%（参考范围69%～88%）；2017-07-24查国际标准化比值（INR）1.11，药师建议患者予华法林1.5 mg po qn启动抗凝，嘱3 d后回院复查。2017-07-27查INR 1.72，继续当前抗凝方案。
　　2 分析讨论
　　阿司匹林预防房颤患者发生脑卒中的有效性远不如华法林，国内外指南[3-4]均建议血栓栓塞危险较高的房颤患者口服抗凝药以预防血栓栓塞性事件。患者为NAVF，CHA2DS2-VASc评分3分，为卒中高危，应启动抗凝治疗；但患者近6年因血小板减少而不规律予阿司匹林抗血小板，但近4年肝素钠抗凝管血小板计数已示正常，目前是否启动及如何抗凝，药师需综合评估患者既往血小板减少是否为EDTA抗凝剂引起的检验误差及目前血小板功能是否正常等问题。
　　2.1 血小板减少的原因
　　EDTA-K2是血常规检验的最常用抗凝剂，通过与血液中凝血因子钙离子结合形成螯合物而阻止血液凝固，但其偶尔可导致血小板凝集，因此可能发生EDTAPTCP，有研究[5]示其发生率约为0.09%～0.21%。相关研究[6-7]表明改用其他抗凝剂，如肝素钠和枸橼酸钠，重新进行血小板计数检查是解决EDTA-PTCP的常用方法。患者2010年血常规提示PLT减少以来反复查因未果，既往无风湿免疫疾病、肝病等可能引起血小板减少的疾病，也未服用引起血小板减少的药物且药物性血小板减少停药后血小板一般能升至正常水平，即使在服用阿司匹林期间也无出血表现的症状，复查肝素管PLT正常。因此综合考虑其由EDTA-K2抗凝剂引发的血小板假性减少的可能性大。
　　2.2 血小板聚集功能是否恢复正常
　　血小板聚集是血小板参与止血和血栓形成的重要环节，光比浊法（LAT）血小板聚集功能检测是评价血小板聚集功能的金标准。相关指南[8]建议停用阿司匹林后血小板功能恢复正常需要7～10 d，但也有研究[9-10]显示仅需4 d，因此药师建议患者停用阿司匹林7 d后重测血小板聚集功能，结果示血小板最大聚集率恢复正常，由此说明患者目前血小板聚集功能正常。
　　2.3 抗凝药物的选择
　　2.3.1 华法林vs新型口服抗凝药（NOAC）
　　华法林、NOAC（用于NAAF患者血栓栓塞预防，获得我国CFDA批准的仅有利伐沙班、达比加群）是目前临床常用的口服抗凝药，均可有效预防NAAF患者卒中发生。华法林是抗凝治疗的基石，具有作用时间长、价格低廉等优点。NOACs用于房颤患者抗凝治疗的有效性及安全性不劣于华法林（包括中国人群的亚组分析），甚至优于华法林的结果也被大型研究[11-12]所证实。因NOAC不需要频繁监测凝血指标、起效快、受食物药物影响少等较华法林优势而使其在临床中的应用逐步增多。但是，针对80岁以上患者（特别是中国人群）使用NOACs的安全性和有效性研究相对华法林仍较少。另外，出血监测及拮抗剂方面，华法林可通过INR监测和维生素K1有效拮抗，而NOAC目前尚缺乏准确的评价指标且无有效的拮抗剂（仅有的达比加群酯特异性拮抗剂idarucizumab被美国批准上市但未在国内上市）[13]。此外，从经济学来看，与华法林相比，NOAC预防NAVF不具备成本效果分析优势[14]。因此综合考虑后，药师选择给予本例85岁老年患者以华法林作为初始抗凝。由于种族和体重差异，我国人群达到INR目标值所需的华法林剂量可能低于欧美国家患者，中国指南[15]建议国人的初始剂量为1～3 mg；老年人因组织器官功能生理性衰退，华法林清除减少，初始剂量可适当降低，因此予以1.5 mg华法林开始服用。指南推荐华法林最佳抗凝强度为INR 2～3，此时患者抗凝效果好而出血风险低。但也有国内研究[16-18]显示，INR保持在1.6～2.5、1.6～2.0、1.8～2.5均可有效预防NAVF患者血栓栓塞事件并降低和避免出血并发症，所以结合患者既往有血小板减少病史且已85岁高龄，HALS-BLED评分2分，药师将INR的调整目标设定为1.8～2.5，并嘱患者定期监测PLT计数，避免PLT减少。同时，为提高患者抗凝控制质量，药师对患者进行华法林相关用药教育（包括INR的监测周期、出血反应的观察等）并建议其3 d后回院复查。1个月后对其随访，患者一般情况良好，未发生出血反应。
　　2.3.2 NOAC的选择
　　随着年龄增长，患者后期若因行动不便等原因而无法对华法林的有效性和安全性进行定期监测，或依从性较好而TTR控制不佳，也可更换为NOAC，这也符合指南和相关研究[3，19-23]的推荐。但为保证患者安全有效用药，需相应调整药物剂量，如利伐沙班10 mg qd或达比加群110 mg bid。另外，NOAC半衰期较短，为保证有效性患者需具备良好的依从性和用药连续性。研究[24]显示达比加群的用药连续性明显低于利伐沙班（36.4% vs 31.9%，P<0.001），这与用药频次、不需要常规监测有效性和安全性均相关。而药物代谢特别是肾功能是影响有效性和安全性的重要因素，二者相比，利伐沙班较达比加群受肾功能影响较小[利伐沙班的肾脏代谢率低于达比加群（33% vs 80%），二者分别避免用于eGFR小于15和30 ml/min的腎功能不全患者]；因此，当特殊人群（如高龄老年患者）应用NOAC时，若怀疑出血风险升高或出现轻微出血时，可将APTT、PT血药浓度谷值时升高不超过正常值上限的2倍分别作为达比加群、利伐沙班使用者的安全性指标之一[25]。患者既往未规律服用阿司匹林，提示其依从性欠佳；最后，综合上述因素，若患者后期予更换为NOAC，药师建议可应用利伐沙班10 mg qd或根据情况调整剂量，必要时可将PT作为其安全性监测指标并定期监测肾功能。 　　3 总结与体会
　　本例85岁房颤伴既往血小板减少的患者，为咨询其能否及如何启动抗凝方案而就诊于药师门诊。药师利用各种检测方法确定患者为EDTA诱导的假性血小板减少后，结合患者情况和各种抗凝药物特征为患者制定了个体化的抗凝方案，并取得了良好的治疗效果。各种因素均可对房颤患者进行抗凝治疗造成治疗矛盾，而血小板减少、高龄又是诸多因素中较常见的两种。针对此例少见的EDTA-PTCP患者，提示药师在对自身专业了解的基础上，还需加强对相关学科的掌握和理解，如常见导致血小板减少的原因，特别是药源性血小板减少的常见药物；而对于80岁以上老年房颤患者，在传统抗凝药和NOAC之间如何选择，目前尚没有指南指引，因此药师可利用自己的专业特长，积极查阅文献，及时跟进房颤卒中预防抗凝药物最新研究进展，为抗凝患者答疑解惑；通过对患者进行华法林用药教育，提醒患者定期检测，从而提高患者抗凝治疗的效果，在抗凝药物治疗管理中发挥临床药师应有的积极作用。
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