肺磨玻璃结节综合影像诊断与鉴别诊断研究进展

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　　【摘要】 肺癌是全球范围内癌症相关死亡的最常见原因， 发病率居所有恶性肿瘤之首， 随着低剂量多层螺旋电子计算机断层扫描（CT）在肺癌高危人群中的广泛应用， 越来越多的肺小结节及微结节被发现。其中绝大多数肺癌病理类型为肺腺癌， 在CT上多表现为磨玻璃结节（GGN）。本文就GGN的综合影像诊断和鉴别诊断进行综述。
　　【关键词】 肺磨玻璃结节;肺腺癌;浸润性腺癌;电子计算机断层扫描
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.32.105
　　Advances in the comprehensive imaging diagnosis and differential diagnosis of pulmonary ground glass nodules   ZHU Yan-lin， WU Jian-lin， SHEN Jing. Zunyi Medical University， Zunyi 563000， China
　　【Abstract】 Lung cancer is the most common cause of cancer-related death around worldwide， and its incidence rate ranks the first among all malignant tumors. With the wide application of low-dose multislice spiral CT in the high-risk population of lung cancer， more and more pulmonary nodules and micro-nodules have been found. The majority of lung cancer is adenocarcinoma， which mainly presents as ground glass nodule （GGN） on CT. This article reviews the comprehensive imaging diagnosis and differential diagnosis of GGN.
　　【Key words】 Ground glass nodules; Lung adenocarcinoma; Invasive adenocarcinoma; Computed tomography
　　研究顯示， 肺癌是全球范围内癌症相关死亡的最常见原因， 发病率亦居于所有恶性肿瘤之首[1， 2]， 且发病率正逐年上升。肺腺癌是肺癌最常见的类型， 约占全部肺癌>50%[3]， 其在X线与CT上的主要表现为肺磨玻璃结节（ground glass nodule， GGN）[4]。GGN的概念是在1996年由Fleischner协会首先提出并定义的， 即在影像上表现为结节状的云雾影， 病灶内血管、支气管影仍清晰可辨[5]。近年来， 随着高分辨率CT（High-resolution CT， HRCT）与低剂量CT（Low-dose CT， LDCT）的广泛应用与发展， 使GGN检出率不断增高。同时长期的随访和过度的检查及治疗， 也给该类患者带来巨大的经济负担和心理压力。因此， 正确认识、解读GGN为患者选择最佳的治疗方案和合适的治疗时机显得至关重要。本文以GGN的综合影像学表现及其诊断价值的研究进展为主线进行综述， 以期为临床更加科学地为患者作出最佳的诊治方案提供理论依据。
　　1 肺GGN概述
　　肺GGN是指患者行胸部薄层CT扫描时， 肺内出现结节状的淡薄密度增高影， 具有一定形态与界线， 且不掩盖病灶内部的血管、支气管影[6]。临床上根据其内部是否含有实性成分， 将GGN分为纯磨玻璃结节（pure ground glass nodule， pGGN）和混和磨玻璃结节（mixed ground glass nodule， mGGN）， 后者又称部分实性结节。也有学者对上述两种结节的确定标准进行了如下的规定， 即pGGN是指在肺窗和纵隔窗上均未见到实性成分的GGN， 而mGGN是指在肺窗或纵隔窗上能见到实性成分的结节[7]。
　　2 肺GGN影像学表现
　　2. 1 X线表现 胸部X线平片因其辐射剂量小、操作简便、价格低廉等优点在早年被广泛运用于心胸疾病的影像诊断中。但随着现代影像技术的日益快速发展， 临床诊断需求的不断提高， 人们健康体检意识的不断加强， 尽管胸部X线平片显示双侧肺野的影像能力尚可， 有时直径较大的GGN可表现为边缘模糊的淡片状略高密度影， 但由于其时间、空间 尤其是密度分辨率的局限性， 使大量早期肺结节尤其是直径<10 mm的肺GGN被漏诊或误诊， 给临床和患者带来很大隐患。因此， 目前胸部X线平片在肺GGN的筛查与诊断中的价值越来越小， 应用也越来越少。
　　2. 2 CT表现 目前， 国内外学者公认CT检查为肺GGN筛查的首选方法和“金标准”。CT扫描能够对检查部位进行逐层断面数字化成像， 较X线平片具有更高的空间、密度分辨率， 完全避免与周围组织的影像重叠。尤其HRCT与LDCT的出现与应用， 进一步促进了CT在GGN检出和诊断方面的应用， 除能清晰显示GGN的部位、大小、密度、形态、边缘、周围情况以及胸膜改变等信息之外， 还能直观反映GGN与其内部及邻近血管及支气管的关系， 有助于临床对GGN样表现的浸润前病变和浸润性肺腺癌做出准确的判断， 不仅可消除患者的恐惧心理， 而且可为患者提供及时治疗的最佳时机。随着人们对GGN认识和研究的不断深入， 有关GGN的CT征象与性质判定、病理分型及浸润性预测等方面的研究逐渐增多。目前， 资料显示GGN与肺腺癌的关系更为密切（肺鳞癌研究甚少）。有研究报道， 63%的mGGN和18%的pGGN为恶性结节[8]。其原因可能与肺腺癌的病理生长方式有关， 其肿瘤细胞沿肺泡壁生长， 并不断向周围组织侵犯， 病灶密度和大小随病程进展不断增加， 此系多基因共同参与的动态过程。 　　CT上显示的肺GGN病灶的大小、形态、密度、边缘及周围组织改变均具有重要的诊断价值。通常肺GGN直径越大， 其恶性可能性越大， 如Eguchi等[9]报道GGN病灶大小有助于鉴别浸润前病变、微浸润腺癌（MIA）和浸润性腺癌（IAC）， 直径、体积越大， 浸润程度越高;Lee等[10]研究发现， 直径>10 mm的pGGN和直径>8 mm的mGGN恶性可能性相对较高。肺GGN病灶的边缘可部分反映其生长方式或生物学行为， 边缘光滑的结节良性可能性大， 反映了不典型腺瘤样增生（AAH）/原位腺癌（AIS）病灶呈膨胀性生长， 故在CT上多表现为界线清晰的圆形或类圆形病灶;而边缘毛刺征、分叶征多是恶性病灶的重要征象， 反映了病灶由浸润前病变发展至浸润性病变的形态学变化[11， 12]。随着恶性程度增加， 肿瘤细胞在不同区域的分化和生长速度不同， 瘤内纤维化程度加深， 最终形成GGN边缘的毛刺征与分叶征， 并愈加明显和典型[13]。CT上恶性GGN病灶密度多不均匀， 由于肿瘤细胞沿肺泡壁附壁生长， 随着恶性程度增加， 瘤周间质弹性纤维骨架结构变形并侵犯周围均匀分布的肺泡细胞， 导致GGN病灶在CT图像上密度不均匀[14]。若GGN在随访过程中体积增大、密度增高、实性成分增加则高度提示为恶性病变;若无变化， 在一定时间内也不能完全除外恶性。Sawada等 [15]通过实性成分在GGN中所占比例（consolidation to tumor ratio， CTR）来预测病灶进展的风险， 在长达15年的隨访研究中发现， 当GGN最大横径增加35%或病灶内实性成分增加65%时则认为该病灶有进展， 结果显示当患者的CTR=0时（即pGGN）， 通常在3年内进展的风险较低， 病理组织学上多为浸润前病变（AAH、AIS）， 而CTR≥25%时， 则病变进展风险高达70%， 组织学上多为浸润性肺腺癌。Yoon等[16]亦指出GGN内出现实性成分多提示为恶性病变。Wu等[17]通过对150例不同病理类型pGGN的CT征象进行分析显示， 浸润性肺腺癌的瘤-肺界面较浸润前病变更加清晰。在You等[18]对145例pGGN进行回顾性分析中亦得出相似的结论。
　　部分学者研究认为可通过分析肺GGN病灶与邻近支气管、血管的关系有助于判断病灶的良恶性和浸润程度[19， 20]。通常良性GGN内部支气管无肿瘤细胞侵犯， 管壁柔软， 管腔通畅， 当发生局灶性纤维化时则支气管可受牵拉， 但管腔不会狭窄、扭曲;癌前病变由于肿瘤细胞不侵犯邻近组织结构， 故支气管和血管常不受其影响而表现为走行与形态正常。但恶性GGN由于肿瘤细胞沿肺泡壁生长， 并经肺泡孔向周围延伸和侵犯， 因此支气管可保持通畅， 即使发生支气管受侵， 肿瘤细胞多由外向内侵犯， 肿瘤内部发生纤维化时常牵拉支气管导致扭曲和扩张。Noguchi等[21]研究也认为肿瘤性GGN内部出现纤维成分可牵拉病灶周围血管， 使其走行方向发生改变， 并可出现扭曲、增粗、僵直、聚集等改变， 且GGN的恶性程度越高， 病灶内部和周围出现纤维组织越多， 血管受牵拉越明显;此外， 由于恶性肿瘤代谢旺盛， 对血供需求量较高， 因此其供血血管常发生增粗， 甚至出现新生小血管。由于肺静脉位于肺小叶边缘处， 更易被肿瘤细胞所侵犯， 故如CT上能够明确肺静脉受累时， 则高度提示为肺癌可能。由于良性病变内部纤维成分较少， 也不属于高代谢病变， 因此其血管结构多不受影响。
　　国内学者高丰等[22]将GGN与支气管关系分为以下5型：Ⅰ型为支气管在GGN中被实性成分截断;Ⅱ型为支气管在GGN实性成分中扭曲、扩张;Ⅲ型为支气管在GGN磨玻璃成分中扭曲、扩张;Ⅳ型为支气管在GGN磨玻璃成分中正常穿过;Ⅴ型为支气管与GGN无关系或在GGN旁绕行， 未进入病灶。他们通过对127个GGN和支气管关系进行分析后发现， 浸润性肺腺癌与支气管的关系以I型和Ⅱ型多见， 浸润前病变与支气管多无关系;良性组以IV、V型多见。同时， Gao等[23]将108例GGN病灶与邻近的血管关系分为以下4型：Ⅰ型为血管从GGN旁绕行未进入病灶;Ⅱ型为血管在GGN内正常穿过， 无增粗、变形等;Ⅲ型为血管在GGN中走行扭曲、僵直、增粗或聚集;Ⅳ型为更复杂的血管类型。在实际临床工作中， Ⅳ型血管分型十分少见， 其诊断价值有待于商榷。在李铭等[24]回顾性分析52例GGN与血管关系研究中， 将两者关系归纳为3型：Ⅰ型为血管从GGN旁绕行未进入病灶;Ⅱ型为血管在GGN内正常穿过;Ⅲ型为血管在GGN中走行扭曲、僵直、增粗或聚集;结果发现浸润前病变组以Ⅰ、Ⅱ型多见， 浸润性肺腺（MIA和IA组）以Ⅲ型为主;后者分型可能在临床工作中更加简单实用。值得强调的是， 多层螺旋CT（MSCT）的图像后处理技术， 如多平面重组（MPR）、曲面重组（CPR）、容积再现（VR）等， 能够从不同角度更加直观地显示病灶与周边结构的关系及各种影像学征象， 可弥补了横轴位图像局限性， 应在临床工作中和GGN鉴别诊断中经常使用和发挥应有的作用。
　　2. 3 磁共振成像（MRI）表现 近年来， 随着MRI技术的不断进步， 其在胸部影像， 尤其是肺内结节的诊断中的价值日益受到关注， 已经可用于直径>5 mm肺内结节的检测， 可作为CT扫描的补充手段， 提供更加丰富的病灶内组织结构的信息[25]。但由于肺内质子密度很低、磁敏感影像较大， 常规MRI对<5 mm肺内结节敏感度很低， 易于漏诊， 尤其是GGN的检出与应用价值十分有限[26]。但对于肺内体积较大、实性病变的检出和诊断还是具有一定价值。尤其是弥散加权成像（DWI）不仅可用于肺内结节良恶性的判断， 还有助于恶性肿瘤治疗疗效的早期评价。有研究显示[27]， 现代MRI设备的T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）和短时间反转恢复序列不仅可显示mGGN病灶内的实性成分， 也能在一定程度上显示磨玻璃成分;在DWI中GGN的实性成分呈高信号， 但磨玻璃成分仍无法显示。此外， MRI增强扫描能够动态显示mGGN病灶内部的血供情况， 对肺结节的定性诊断提供一定的帮助。 　　2. 4 正电子发射计算机断层显像（PET-CT）表现 Kim等[28]报道了42例肺孤立性GGN的对比研究， 结果显示将PET与CT结合应用可以提高其在GGN诊断中的应用价值。还有资料显示， PET-CT有助于提高临床上对约30%～40%肺结节的诊断与鉴别诊断[29]。此外， PET-CT的优势之一是能够同时显示病灶的代谢功能和形态特征， 目前常用示踪剂为18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）， 基于组织对葡萄糖的不同代谢水平成像， 组织对葡萄糖摄取越多， 提示恶性程度越高[30， 31]。但部分肺良性病变也可呈现为组织葡萄糖高代谢， 如肺结核、炎性假瘤、肉芽肿性炎等， 从而出现一定的假阳性率， 因此PET-CT在GGN良恶性鉴别诊断中实际应用价值尚存在争议。在Pala等[32]研究中显示， GGN内标准化摄取值（SUV）随着恶性程度增加而升高， 与此同时， SUV也因受到很多因素（患者一般状况、血糖水平、扫描方式等）影响尚不能作为GGN良恶性鉴别诊断的绝对参考值。
　　近年来， 临床上将N-甲基-11C-胆碱作为示踪剂用于肺癌的诊断中显示效果较好[33]， 其成像基础是肿瘤细胞的增殖水平明显高于正常组织， 胆碱作为细胞增殖的原料， 当增生活跃的肿瘤细胞摄取大量被正电子标记的胆碱时， 在影像中呈现放射性浓聚。但在Fleischner指南中[34]建议pGGN、mGGN中实性成分<5 mm者不推荐行PET-CT检查;只有当mGGN中实性成分>5 mm时可行PET-CT检查而进行鉴别诊断。
　　2. 5 人工智能（AI）应用价值与潜能 2015年， 美国总统奥巴马在国情咨文中提出了“精准医疗计划”并在全球掀起了高潮 [35]。精准医疗是一种基于个性化医疗的新型医疗理念和模式， 是新兴的医学领域;基因组测序技术的快速发展和生物信息与大数据科学的交叉应用推动了这一概念的发展与完善。随着大数据的建立和计算机辅助诊断（CAD）与AI及深度学习等新技术的发展， 其在肺结节尤其是GGN的精准检出和智能化鉴别诊断成为可能， 这有助于进一步提高和推进我国早期肺癌筛查、诊断和提高治疗效果等卫生事业的发展， 同时CAD和深度学习也成为近年来国内外的研究热点， 但目前尚处于探索和临床实验阶段。CAD基本原理是将数学模型和数据编程应用于医学诊断领域， 它具有对数字信息进行近乎实时分析计算的能力， 可避免人工操作因疲劳和个体判断差异引起的误差。近年来， CAD应用于CT图像上检测肺结节方面取得了一定的进展。AI与深度学习结合了感知能力、强化学习与自我提升等决策能力， 它是一种更接近于人类思维模式的人工智能形式， 可从训练图像中提取特征， 不断提高智能化预测GGN良恶性的敏感性与准确性[36-38]， 具有十分广阔的应用前景。尽管目前已有较多产品应用于临床并显示出应有的效果， 但尚有待于前瞻性验证和大规模临床实践。
　　3 肺GGN处理与管理和原则
　　肺GGN具有其独特的生长方式， 反映了病灶内部的异质性， 因此， 对不同的肺GGN处理方式也不尽相同;同时不同地区、不同国家、不同学科也使用着不同的指南。目前， 影像科医师较多应用的是Fleischner协会2013年发表的亚实性肺小结节指南和2017年发表的更新版指南[39]， 但在运用该指南同时， 也应充分了解其存在一定的局限性。Fleischner指南使用人群为35～74岁无免疫缺陷、无肿瘤病史者， 因此对已有原发肿瘤病史者， 该指南并不适用， 当出现偶然发现肺内GGN且年龄<35岁者时， 应考虑其恶性几率较低， 而避免重复CT检查而遭受过多的辐射剂量;并且国内感染性疾病如肺结核等发病率较国外高， 因此实施治疗建议时也应当纳入考虑范围内。即便该指南是经过许多专家通过大量研究和实践所得出， 但由于GGN生长过程的复杂性， 在運用指南的同时也应当结合其自有的临床特征。最后， 虽然该指南标准规范、定义明确， 有利于行医过程的规范化， 但不同的执行者对指南理解不尽相同， 治疗策略也不相同。
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　　[收稿日期：2019-07-05]
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