血栓闭塞性脉管炎病因及发病机制研究进展

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　　 【摘要】 血栓闭塞性脉管炎（TAO）在上下肢中小型动脉中比较常见，指的是非动脉粥样硬化、炎症性、节段性血管炎。本病发生病因及发病机制十分复杂，至今未能有统一的定论，在一定程度上导致其治疗方法受到限制。结合国内外有关研究发现，本病发病原因及机制可能和吸烟、感染、免疫炎症介质、遗传、同型半胱氨酸等有关，但随着临床研究不断深入，也有报道指出本病可能与血管内皮细胞损伤、NOD样受体（NLR）P3炎性小体有关。总的来说，TAO的病因及发病机制极为复杂，本文就从其常见的病因与新近研究进行了综述，希望对相关工作有所借鉴。
　　 【关键词】 血栓闭塞性脉管炎 病因 发病机制 血管内皮细胞损伤 NOD样受体P3炎性小体
　　 [Abstract] Thromboangiitis obliterans （TAO） is more common in small and medium arteries of upper and lower extremities， and refers to non-atherosclerotic， inflammatory， segmental vasculitis. The etiology and pathogenesis of this disease is very complicated， and so far there has not been a unified conclusion， which has led to restrictions on its treatment methods to some extent. Combined with research at home and abroad， the pathogenesis and mechanism of this disease may be related to smoking， infection， immune inflammatory mediators， heredity， homocysteine， etc. However， with the deepening of clinical research， it is also reported that this disease may be related to vascular endothelium. Cellular damage， NOD-like receptor （NLR） P3 inflammatory bodies are involved. In general， the etiology and pathogenesis of TAO is extremely complicated. This article reviews its common etiology and recent research， and hopes to learn from related work.
　　
　　 血栓闭塞性脉管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）作为一种血管炎性疾病，在四肢好发，特点主要有反复性、节段性、进行性。结合有关文献报道中看出，本病在中年男性且吸烟者中发病率较高[1]，但其具体的发病原因与机制并不明确。尽管对其病因与机制无法明确，但综合各家之言，发现诱发本病的因素较多，常见的有吸烟、感染、免疫炎症介质、遗传、同型半胱氨酸等[2]。随着对血管内皮细胞靶点、NOD样受体（NLR）P3炎性小体等认识增多，提出内皮功能障碍可反映出受内皮依赖性的血管舒张功能受到了损伤，致病因子诱导炎性因子释放，造成细胞信号通路、免疫细胞及内皮细胞黏附，最终诱发血管内血栓与血管炎形成[3]。由此看出，TAO的發病病因与机制十分复杂，按照其病理特征又可分为急性、慢性、亚急性三种，相比其他血管炎有自身的不同热点，受到影响血管的正常结构在三种病理分期中都可保持完整。伴随着科学技术的发展，医疗仪器与设备的提升，临床工作者对本病的认识有了进一步提高。本文就TAO的发病病因及发病机制情况进行了综述，总结如下。
　　1 感染对TAO的发病机制
　　 在过去有报道中显示牙周病也容易诱发本病，因为口腔内部细菌生长、繁殖所需环境特殊，若经血小板吞噬后带入终末血管，就容易出现血小板聚集堵塞，从而诱发本病。有学者通过聚合酶链反应测定TAO伴牙周感染细菌内的DNA及其病变动脉周围细菌DNA情况，显示93%病变动脉细菌与牙周细菌一致，可见牙周病可能和TAO发生有关[4]。此外，也有学者提出立克次氏体病也和本病有关，国外有报道对TAO患者与健康体检者进行了比较，用间接微荧光免疫法测定血清中立克次体抗体情况，TAO患者28例中检出阳性26例，而健康体检者均为阴性，可见TAO患者有着明显的立克次氏体病变[5]。当血管内皮细胞被立克次氏体感染后，血管中血流速度缓慢，导致立克次体有充足时间附着在细胞膜，这可能就是TAO表现出中小动脉病变的原因。
　　2 吸烟对TAO的发病机制
　　 结合本病好发人群来看，以中年男性为主，且调查报道发现在其中吸烟的占了很大部分，和同年龄未吸烟男性比较，二者发病率差异明显，可见吸烟当属TAO发生的一个危险因素，在TAO发生与发展中作用巨大[6]。从文献报道中看出，大部分TAO患者有吸烟史，而吸烟容易导致血管痉挛或血液高凝，因为吸烟时烟雾产生的化学物质多样，尼古丁是其最为活性的部分，会诱发血管内皮功能障碍与炎性反应。此外，从有关研究中发现，吸烟会诱发白细胞介素（IL）-33介导的免疫应答，进而损伤血管内皮，最终出现血脑屏障缺血与血栓形成[7]。国外有报道对Buerger’s疾病患者进行了调查，表明停止吸烟者截肢风险大大降低。
　　3 免疫炎症介质对TAO的发病机制
　　 免疫炎症介质也可能参与TAO的发生与发展，主要有这样几种：（1）CD4+CD25+T细胞：该T细胞也叫作调节性T细胞，作用在于抑制免疫应答，可通过直接接触、抑制抗原提呈细胞、分泌抑制性细胞因子等方式产生作用[8]。通过研究证实调节性T细胞有免疫降低与增强双重作用，比如国内血河对TAO外周血进行调查，发现调节性T细胞的水平有显著升高，但动脉硬化闭塞症患者体内则明显比健康体检者更低，为此推算出调节性T细胞可能和TAO发生有关[2，9]。（2）辅助T细胞亚群17（Th17）：Th17和调节性T细胞之间可互相转化，从而形成一个免疫网络，不仅可分泌IL-17，还可分泌IL-21与IL-22等[10]，可辅助其他细胞完成免疫分化与应答。结合多项调查发现，TH17和IL-17的促炎性作用可能参与TAO的发生与发展，从TAO外周血中发现Th17表达率与活性显著增强，而且IL-17含量也明显增高[11]。（3）CD34+：CD34+主要在幼稚造血干细胞与祖细胞质膜中较多，国外学者通过对CD34+研究发现，其对TAO治疗有不错的效果，可尽早地改善下肢的缺血症状[12]，但这在国内还缺乏大样本实践，为此无法深入探索其具体的临床价值。但是，有报道指出若人体缺乏CD34+，则可能导致TAO发生[13]。 　　4 遗传对TAO的发病机制
　　 新近的研究报道中认为人体的遗传基因可能参与TAO的发病与进展，比如髓样分化因子88（MyD88），其作为先天免疫重要部分，对机体免疫功能的成长意义重大，但有研究发现TAO患者中MyD88基因单核苷酸多态性位点上的GG基因频率要比健康组更低[14]，说明TAO患者可能存在MyD88基因缺乏现象[15]。但是，遗传基因参与TAO的发病有着多样性，可能和环境等有关，为此是否有必定关联还需要进一步探究。
　　5 同型半胱氨酸对TAO的发病机制
　　 同型半胱氨酸水平较高也可能与TAO发病有关，有报道指出和健康体检人比较，TAO、外周动脉粥样硬化等患者血清中同型半胱氨酸水平更高，当血清中同型半胱氨酸含量一直处于较高水平，则冠脉与外周血管病变概率明显升高[16]。研究证实同型半胱氨酸对一氧化氮舒张血管的作用有限制效果，进而诱发血管内皮的损伤[17]。为此，若能尽量促进血浆同型半胱氨酸水平降低，对于缓解TAO症状也有一定的价值。
　　6 NIRP3炎性小体对TAO的发病机制
　　 NIRP3炎性小体属于大分子质量的多蛋白复合体，包括受体蛋白、效应分子前半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白酶及凋亡相关斑点样蛋白等，该炎性小体能识别多种病原体与危险分子，是临床研究相对深入的炎性小体之一[18-20]。尽管TAO病因并不明确，但约有95%TAO患者在活动期有香烟接触史或吸烟史，若能远离或终止吸烟则可得到明显缓解。吸烟会造成肺组织CXCL9～11、MMP2/9/12等含量升高，同时也可促进NLRP3炎性小体表达，使得IL-1β表达增强，使得趋化因子表达升高，随之会出现MMP2与MMP9表达增强，导致炎性反应进一步加重[21]。此外，TAO下肢组织缺血与缺氧后，内皮功能障碍，某些血管活性物质与细胞因子会促进内皮素-1（ET-1）基因表达，并增强其合成与释放，但不会刺激NO释放，却能加重组织的缺血与缺氧[22]。通过研究发现血管紧张素Ⅱ对人体脐静脉血管内皮细胞活性氧释放有促进作用，使得NLRP3炎性小体被激活，诱导血管炎性反应。
　　7 内皮细胞损伤对TAO的发病机制
　　 正常情况下，电镜下可见内皮细胞为条索状，排列整齐，顺着血管长轴走行，无附着物，细胞间隙小。但是，从TAO动物模型中发现，坏疽症状时，内皮细胞损伤严重，且电镜下可见排列为序状，并大片剥落，形成血栓[23];红肿症状时，则表现出内皮细胞形态改变;溃疡症状时，则有形态明显噶变与细胞间隙增加。通过研究发现，利用脉冲电刺激后，随着内皮细胞形态改变，其相应的功能也会改变[24]。内皮细胞损伤在TAO中的发生机制可能在于急性期有血管痉挛表现，局部内皮功能紊乱，而这些又可能和感染、炎症反应、氧化应激等作用有关，都涉及了内皮损伤[25]。不过，从文献中看出内皮细胞损伤所致TAO的机制比较复杂，途径较多，比如NF-kB-iNOS-NO氧化损伤途径，在研究中发现TAO患者体内氧化应激水平比健康体检者更高，可能造成血栓与炎症反应。但是，氧化应激啊所致内皮细胞損伤的机制相对复杂，可表现出氧自由基过氧化反应，导致细胞膜脂质过氧化，以及核酸与蛋白质变性等，出现不可逆损伤。酶活性变化会通过诱导细胞凋亡，刺激内皮细胞合成血小板活化因子，最终出现炎症反应。
　　 TAO的发病病因与机制比较复杂，涉及多个方面，临床应不断研究与探索，综合各类研究中有价值的东西，进一步总结，并付诸实践，才能更好地明确其发病病因与机制。
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　　（收稿日期：2019-07-08） （本文编辑：张亮亮）
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