口服美托洛尔缓释片致排尿困难1例

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　　 【摘要】 美托洛尔缓释片是一种选择性的β1受体阻滞剂，临床主要用于高血压、心绞痛、伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭。排尿困难是指排尿时须增加腹压才能排出，病情严重时增加腹压也不能将膀胱内的尿排出体外，而形成尿潴留的状态。主要分为阻塞性和功能性两大类。笔者所在医院1例心功能Ⅱ级的稳定性心力衰竭患者在口服美托洛尔缓释片1.5个月后出现排尿困难，停药后排尿困难症状可缓解，后因心悸自行口服美托洛尔缓释片后排尿困难复现，停药后再次缓解。
　　 【关键词】 美托洛尔缓释片 排尿困难 肾上腺素β受体拮抗剂 药物不良反应
　　 doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.01.079 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2020）01-0-03
　　 [Abstract] Metoprolol Sustained-release Tablets is a selective β1 receptor blockers and is mainly used in patients with hypertension， angina pectoris， and chronic heart failure with stable symptoms of left ventricular systolic dysfunction. Difficulties in urination means that the abdominal pressure must be increased during urination to discharge. When the condition is severe， increasing the abdominal pressure can not excrete the urine in the bladder and form a state of urinary retention. Mainly divided into two major categories of obstructive and functional. In our hospital， a patient with stable heart failure with gradeⅡ heart function experienced dysuria after oral administration of metoprolol sustained-release tablets for one and a half months. After cessation of dysuria， the symptoms of dysuria could be relieved， and the metoprolol sustained-release tablets were given by heart. After the dysuria， the dysuria was recurred and relieved again after stopping the drug.
　　 [Key words] Metoprolol sustained release tablets Dysuria Adrenergic beta receptor antagonists Adverse drug reaction
　　 First-author’s address： Guizhou Medicial University， Guiyang 550004， China
　　 美托洛尔缓释片为选择性的β1受体阻滞剂，适用于高血压、心绞痛及伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭等。作为一种新型药物具有选择性高、作用时间长、不良反应发生率较低等特点。随着临床应用的不断普及，关于该药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）的报道也越来越多。美托洛尔缓释片所致不良反应以心血管系统、呼吸系统、中枢神经系统反应及消化系统反应为主，临床表现为血压降低、传导阻滞、心率减慢及心力衰竭加重等。本文章报道1例美托洛尔缓释片所致排尿困难病例，具体如下。
　　1 病例介绍
　　 患者张秀珍，女，64岁，因“反复发作性排尿困难、伴下腹不适2周”入住广州市红十字会医院肾内科。有“冠心病”病史8年，近期口服“琥珀酸美托洛尔缓释片95 mg/次，1次/d，银丹心脑通软胶囊4粒/次，3次/d，曲美他嗪片20 mg/次，3次/d，复方丹参滴丸270 mg/次，3次/d，复方α-酮酸片
　　2片/次，3次/d”。入院查体：T 36.7 ℃，P 79次/min，R 20次/min，BP 111/77 mm Hg。神志清晰，呼吸平稳，问答切题，口齿清晰，查体合作，全身皮肤黏膜无黄染，无瘀点瘀斑，无出血点，全身浅表淋巴结无肿大，颈软，无抵抗，颈静脉无充盈，气管居中，胸部外形正常，叩诊双肺呈清音，双侧呼吸运动对称。双肺呼吸音清，双肺未闻及明显湿啰音、干啰音，心率：79次/min，律齐，杂音未闻及，腹部平坦，无压痛，无反跳痛，肝脏肋下
　　2 cm触及，质软，脾脏未触及。双侧输尿管全程无压痛，双肾区叩诊阴性，双下肢无浮肿，病理征阴性。辅助检查：2016-06-12门检，尿常规：葡萄糖阴性，隐血微量，蛋白阴性，白细胞阴性，红细胞2.00个/μl。C反应蛋白（干化学）<8 mg/L。血常规：白细胞6.15×109/L，中性粒细胞比率0.473（↓）。降钙素原<0.02 ng/ml。初步诊断：（1）排尿困难查因：尿道梗阻（药物副作用）;（2）冠心病 窦律 心功能Ⅱ级;（3）高尿酸血症。患者入院前已口服“琥珀酸美托洛尔缓释片95 mg/次，1次/d”近2个月，排尿困难症状于口服美托洛尔缓释片约1.5个月后出现，且多于上午9点左右出现（患者一般上午7点服药）。入院当天患者仍继续口服琥珀酸美托洛尔缓释片95 mg，第2天查房时患者诉有排尿不畅，夜间明显，伴腰痛、下腹痛，憋尿时有头部胀痛，查尿常规、血常规及C反应蛋白均未见明显异常，考虑泌尿系感染可能性小，结合患者入院前用药史，不排除美托洛尔缓释片引起，予改为“琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg口服，每12小時1次”。第3天查房时患者诉排尿困难较前好转，症状于上午服药后约2 h出现，伴下腹隐痛，予复查尿常规提示：隐血阴性，蛋白阴性，白细胞阴性，红细胞1.00个/μl。第4天患者行尿培养提示，经培养，2 d无细菌生长，同时改为口服“琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg/次，1次/d”。至入院后第6天，患者诉排尿困难现象持续好转，当日由于接受腹部B超检查（腹部B超报告：双肾结晶盐。膀胱正常声像图，双侧输尿管上段下段未见扩张。双肾血流未见异常。萎缩型子宫。双附件未见明显占位病变。残余尿约14 ml），暂停服用美托洛尔缓释片，当日未出现排尿困难的症状，但仍有排尿后下腹部不适，尝试将缓释片改为酒石酸美托洛尔片12.5 mg口服，每12小时1次。之后几天，患者诉下午五点左右有心悸、心前区疼痛不适，自行口服琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg后症状好转，但在服用该药后约4 h出现膀胱区排尿困难，无伴尿路刺激征。后患者在口服酒石酸美托洛尔片12.5 mg，每12小时1次的基础上，自服琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg，每12小时1次，至出院前1 d患者诉排尿困难仍有，但较前减轻，可以忍受。患者出院后改用口服比索洛尔2.5 mg/次，1次/d，跟踪4个月，排尿困难的症状基本消失。 　　2 讨论
　　 排尿困难是指排尿时须增加腹压才能排出，病情严重时增加腹压也不能将膀胱内的尿排出体外，而形成尿潴留的状态。主要分为阻塞性和功能性两大类。而本例中根据患者病史、临床特点及相关检查，考虑排尿困难原因应该为功能性，功能性排尿困难的病因主要为：（1）神经受损。①中枢神经受损，膀胱压力感受不能上传;②周围神经受损，如下腹部手术，特别是盆腔手术或麻醉，造成暂时性或永久性排尿障碍。（2）膀胱平滑肌和括约肌病变。①糖尿病，平滑肌能量代谢障碍→平滑肌收缩无力;②解痉药，如阿托品、654-2、硝酸甘油等→平滑肌收缩无力;③膀胱逼尿肌和尿道括约肌协同失调，尿道内外括约肌不开放或放射性收缩→排尿困难。（3）精神因素。为精神意识过度控制所致，如排尿环境不良、不习惯床上排尿、下腹部手术疼痛等。本例患者出现排尿困难是在口服“琥珀酸美托洛尔缓释片95 mg/次，1次/d”1.5个月后出现，且多于口服美托洛尔缓释片2 h左右出现排尿困难，伴排尿后下腹痛，伴头皮和口唇发麻、刺痛，这些症状到夜间基本消失。入院后，逐渐将药物减量，症状逐渐减轻，出院后改用口服比索洛尔2.5 mg/次，1次/d，跟踪4个月，排尿困难的症状基本消失。故考虑患者排尿困难为口服美托洛尔缓释片所致，且症状的轻重与药物剂量存在正相关。美托洛尔是选择性β1-受体阻滞剂，通过对β1-受体的抑制，能够促使心排血量下降，继而阻断中枢β-受体，影响外周交感神经活性降低，减少去甲腎上腺素释放，最终促进前列环素生成。有报道指出，美托洛尔具有治疗心绞痛的重要作用，其主要阻断β-受体促使心肌收缩力下降，影响收缩速度、传导速度减慢，进一步减少心肌耗氧，增加机体运动耐量，从而达到临床治疗效果[1]。在一定程度上，美托洛尔的选择性具有剂量依赖性，与心脏β1-受体产生作用所需的剂量相比，其对支气管、外周血管上β2-受体产生作用所需的剂量较低，而大剂量应用美托洛尔会对其选择性造成限制，同时也会对支气管平滑肌的β2-受体产生作用。临床中，患者主要以口服给药的方式使用美托洛尔治疗疾病，口服用药的吸收完全、速度较快，口服速释制剂1.5 h后血药浓度达到峰值，药物作用时间持续1～2 h;该药物口服1～2 h即可达到有效血药浓度，3～4 d后血药浓度趋于稳定状态;其与血浆蛋白的结合率达到12%，生物利用度高达40%～75%[2]。经肝脏可对美托洛尔进行代谢，主要通过尿液排出的形式代谢药物，原形排出不足5%，利用血液透析 难以有效清除，药物半衰期为3～7 h，肾功能不全患者口服药物无显著变化。目前国内外文献中罕有单独关于美托洛尔缓释片的不良反应的报道，文献中关于美托洛尔的不良反应多指的是美托洛尔片的不良反应，而在文献中所报道的美托洛尔的不良反应中，以心血管系统的不良反应占多数[3]，如交界性心律、心房纤颤、阿斯综合征等[4-6]，也有关于致高血压、腹泻、脱发、药疹、荨麻疹、视力下降、干咳、浮肿等的报道[7-14]，无论是美托洛尔缓释片还是美托洛尔片，笔者所在医院在此前应用中，均未发现有此不良反应，也尚未见国内外文献有明确报道，且两者的药物说明书中也未提及有此不良反应，倒是与美托洛尔缓释片同为肾上腺素β受体拮抗剂的拉贝洛尔曾在国外文献中明确提到服用后会出现不同类型的排尿困难，且文献[15]中称排尿困难在拉贝洛尔的副作用中并不罕见，但未明确说明其作用机制，而在其说明书中也未提及。还曾有国外文献[16]报道过服用拉贝洛尔与美托洛尔的患者中出现头皮刺痛、口渴、多尿症的比较，但未曾见过有美托洛尔缓释片导致排尿困难的报道。目前药物性排尿困难多见于阿托品中毒、麻醉药物等。阿托品为M胆碱受体阻断药，可阻碍乙酰胆碱与膀胱逼尿肌、尿道内括约肌中的M胆碱受体结合，导致逼尿肌松弛、尿道内括约肌收缩，故阿托品中毒时常导致排尿困难。而拉贝洛尔为α、β肾上腺素受体阻断药，且对α、β受体的阻断作用选择性不强，能够同时阻碍去甲肾上腺素能神经递质与α1受体及β2受体的结合，可导致逼尿肌收缩、尿道内括约肌和血管舒张，理论上应该有着促进排尿的作用，但是其不良反应中却出现排尿困难，其作用机制尚不明确，可能是由于药物对膀胱的自主神经系统的干扰造成的。而作为一种选择性的β1受体阻滞剂的美托洛尔缓释片，其药理毒理中均未提及其会导致排尿困难，因此其导致排尿困难的机制亦不明确，考虑可能是由于药物对膀胱的自主神经系统的干扰造成的，其具体机制需要进一步探索。
　　 在临床上，为了最低限度地降低药物不良反应，临床医师在用药过程中应当严格掌握其禁忌证和注意事项，实施个体化给药，从小剂量开始，逐渐加量，以期达到最佳用药剂量，同时嘱托病人密切观察自身各个部位的变化情况，如有不良反应需提高警惕，并及时就医，避免出现不必要的伤害，以提高用药的安全性与合理性。同时广大医务人员在日常工作中要多思考、多分析、多总结，一切从患者的角度出发，对症下药，用好药、用对药，切忌盲目用药，安全、有效、合理地选择药物，标本兼治、综合治疗，实现药物的最大利用价值。
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　　（收稿日期：2019-08-22） （本文编辑：马竹君）
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