美托洛尔所致不良反应的文献分析

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　　[摘要] 目的 探讨美托洛尔所致不良反应的发生特点。 方法 对1996～2016年国内医药期刊报道的28例美托洛尔所致不良反应进行统计、分析。 结果 其所致不良反应主要集中在41～70岁;时间发生在30 min～1 d内的例数最多;临床表现主要为心血管系统，其中以心律失常最多见，近年来关节疼痛日渐增多，此次分析比例达到17.86%。结论 临床医生应关注美托洛尔所致的不良反应，确保合理用药。
　　[关键词] 美托洛尔;不良反应;心血管系统;关节疼痛;合理用药
　　[中图分类号] R972.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）05-0099-04
　　[Abstract] Objective To investigate the occurrence characteristics of adverse reactions induced by metoprolol. Methods 28 cases of metoprolol-induced adverse reactions reported in domestic medical journals from 1996 to 2016 were statistically analyzed. Results The adverse reactions induced by it were mainly concentrated in 41 to 70 years old;the number of cases occurring within 30 min to 1 d was the most; the clinical manifestations were mainly the cardiovascular system，in which arrhythmia was the most common. In recent years，joint pain had been increased. The analysis rate of this time was up to 17.86%. Conclusion Clinicians should pay attention to the adverse reactions induced by metoprolol and ensure rational use of drugs.
　　[Key words] Metoprolol; Adverse reactions; Cardiovascular system; Joint pain; Rational use of drugs
　　美托洛尔为选择性的β1受体阻断剂，适用于高血压、心绞痛、心律失常、心肌梗死、甲状腺功能亢进[1]、神经官能症[2]等。作为一种新型药物具有选择性高、作用时间长、不良反应发生率较低等特点[3]。随着临床应用的不断普及，关于该药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）的报道也越来越多。为了进一步了解美托洛尔所致ADR的发生特点，现对近20年国内医药期刊报道的、诊断确切的美托洛尔所致ADR的文献资料進行回顾性分析，从而为临床合理用药提供参考。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　检索1996～2018年《中国期刊全文数据库》、国内医药期刊报道的美托洛尔相关文献资料，包括临床应用、联合用药、不良反应等方面，查找得到有关其不良反应的文献共19篇，病例28例。
　　1.2 方法
　　对收集的文献报道中所涉及的患者性别、年龄，药品ADR的发生时间和类型及临床表现分别进行统计分析。
　　2 结果
　　2.1 性别与年龄
　　28例ADR中男15例，占53.57%，女13例，占46.43%，男性患者比例稍高于女性。患者年龄分布为40岁以下者1例，41～50岁者8例，51～60岁者8例，61～70岁者7例，70岁以上者4例，主要集中在41～70岁，这可能与中老年人心血管疾病较青少年多发有关[4]。此年龄段患者使用美托洛尔较广泛，并且由于肝功能减退，药物清除减慢，半衰期延长，易在体内蓄积产生ADR[5]。患者性别与年龄的分布见表1。
　　表1   性别与年龄分布
　　2.2 发生不良反应的品种
　　目前临床上应用的品种主要是酒石酸美托洛尔片和琥珀酸美托洛尔缓释片两种，都由阿斯利康制药有限公司生产[6]。28例ADR中由酒石酸美托洛尔片发生的有27例，而琥珀酸美托洛尔缓释片则仅占1例，这可能与普通片剂每次用量较高，血药浓度波动较大有关。
　　2.3 不良反应与连续用药时间
　　本次收集的28例发生ADR的患者均为口服美托洛尔6.25～100.00 mg/d，在安全剂量范围内。ADR的发生时间最短的只有半小时，最长的出现在连续用药1年以后。发生在30 min～1 d者有10例，占35.71%，明显高于其他时间段。单独用药有8例，占28.57%，合并用药有20例，占71.43%，后者比例明显偏高，这表明多药联合应用时发生ADR的风险相应增加[7]。患者ADR发生时间的分布见表2。
　　2.4 不良反应的临床表现
　　此次收集的ADR临床表现主要涉及6个方面，包括变态反应、关节反应、呼吸系统、心血管系统、神经系统和其他。其中心血管系统所占比例最高，达到了42.86%，其次是关节反应和呼吸系统，分别为17.86%和14.29%，神经系统较为罕见。患者ADR的临床表现分布见表3。 　　2.5 治疗措施及转归
　　出现的28例ADR采取停用美托洛尔、选用替代药物（如阿替洛尔、氨氯地平等）或同时给予对症治疗等措施，症状好转或消失的有27例，只有1例13岁患者中断治疗，后续不详。从上述情况来看，根据目前的条件对防治美托洛尔ADR的发生还是能起到有效作用的。
　　3 讨论
　　3.1 变态反应
　　28例ADR中变态反应占有3例，分别表现为眼睑红肿、瘙痒、剥脱性皮炎[8]和口唇肿胀[9]，相对于其他ADR这类反应在用药过程中一般容易被患者发现而就医，预后要及时些。发生反应的原因可能是药物或其代谢物作为抗原或半抗原与体内的某些抗体结合发生免疫应答，从而释放组胺、白三烯等血管活性物质，以致出现各种过敏症状。由于这些症状与遗传因素、过敏体质等息息相关，所以在用药前要先询问患者药物的过敏史[10]。用药过程中应当密切观察，如有问题立即停药并使用激素、抗组胺药等进行抗过敏治疗，症状轻微者即可消失，严重者需进一步治疗。本文收载的剥脱性皮炎、口唇肿胀等严重、罕见的ADR临床还未见报道，其机制尚不清楚，可能与患者个体相异或Ⅰ型变态反应有联系，需要提示临床医生引起重视。
　　3.2 关节反应
　　关节疼痛是近年来出现的ADR，此次文献分析临床表现主要为四肢关节疼痛、僵硬、活动受限，左膝关节疼痛以及双侧膝关节及髋关节疼痛等，且在较低剂量（100 nag·d）下就会产生。其机制可能是本药具有脂溶性，口服后在体内入侵神经或与关节腔内毛细血管供血受阻有关[11]。通常情况下检查显示患者的四肢关节无红肿、畸形，停药后症状即可减轻，3～7 d内完全消失[12]。其中有1例46岁的女性患者停用该药后左膝关节疼痛消失，1周后再次服用疼痛再次出现，并且症状如前，这说明美托洛尔的此类ADR在相同条件下可重复发生，希望大家用药时注意掌握疗程。现在报道的关节反应都比较轻微，预后的效果也很明显，不过我们不能放松警惕，以防病情的加重。
　　3.3 呼吸系统
　　美托洛尔为选择性的β受体阻断剂，对β1受体的选择性较高，研究表明这种选择性并不是绝对的，在剂量较大或患者敏感性较高时，对血管和支气管平滑肌仍有一定的作用[13]。当β受体阻断时，会引起支气管平滑肌痉挛，产生干咳、哮喘等疾病。本文收载的2例哮喘患者用药初期表现为呼吸困难、出汗、双肺满布哮鸣音等症状，由于没有及时对症治疗3 d后症状加深加重发展为哮喘持续状态，后经停药、解痉、平喘及消炎等措施才逐渐缓解。肠道的效应则是受体阻断加速小肠蠕动，导致腹痛、腹泻等消化系统反应[14]。ADR的发生不仅与剂量有关，还与患者的体质以及原发病有关，当合并有呼吸系统症状时发生ADR的风险也相应增高[15]。临床应用从小剂量开始，如有反应及时处理。咳嗽、流涕、打喷嚏等上感症状较少发生，一旦出现停药即可减退。
　　3.4 心血管系统
　　美托洛尔是2A类无部分激动活性的β受体阻断剂，心率的减小与血药浓度成正比关系，而血压的降低则与血药浓度不成比例[16]。由于广泛地应用于心血管系统中，在该领域使用产生的ADR也较多见[17]。此次收集的文献主要表现为心律失常、反应性高血压、心绞痛和低血糖反应等方面。其引起的心律失常可能与老年人身体机能减退、窦房结功能低下有关。在减慢心律的过程中由于抑制窦房结的功能，易产生心动过缓，房室结兴奋性得到短暂提高[18]。临床表现为Q-T间期延长，Ⅱ度房室传导阻滞，胸闷、心悸、头晕，心房纤颤，不完全性左束支传导阻滞[19]，心动过缓等。心源性晕厥主要由心律失常引起，占各种晕厥的8%～39%。美托洛尔造成长时间窦性停搏而使心排出量嚴重减少、脑灌注不足，导致脑缺血缺氧而引发晕厥[20]。
　　与胺碘酮等药联用时，由于窦房结抑制功能的叠加，晕厥的发生率也会进一步加大。其临床应用中加量过快使得患者心肌收缩力减弱，心功能降低，反射性引起交感神经过度兴奋，儿茶酚胺分泌增多，以致α肾上腺素活性相对变高而引起反应性高血压[21]。停药后症状几天内即可消失，再次服用该药又会出现血压升高，一般较轻微，预后良好。当与硝酸甘油合用时由于后者同时扩张冠状动脉和外周静脉，减少回心血量，使心搏出量进一步减少，以致冠脉供血不足，心肌缺血缺氧而诱发心绞痛[22]。两药联用时严密监测血压心率，一旦出现反应要抬高患者双腿，使回心血量增加，并采取升压、提高心率等对症疗法缓解病情。除这些外还会影响糖和脂肪的代谢，人体内的儿茶酚胺能促进糖原分解和低血糖时血糖动员，美托洛尔阻断β受体减少儿茶酚胺的释放，减少糖原分解，减缓低血糖恢复，使得低血糖时应激表现迟钝，掩盖心动过速等症状，从而产生低血糖反应[23]。此外老年患者基础疾病较多，如心力衰竭、脑梗死、高血压、冠心病、糖尿病等，更加剧了其心血管ADR的发生[24]。
　　3.5 神经系统和其他
　　美托洛尔为脂溶性药物，口服吸收率超过95%，生物利用度约为40%，用药后约1.5 h达到最高血药浓度，血浆蛋白结合率仅为12%[25]。服用后分布在细胞外组织中，可通过血脑屏障进入中枢神经系统而引起失眠、多梦、抑郁等精神症状[26]。本文收载的这例患者由于怀疑是该药所致，遂改用阿替洛尔翌日患者精神症状消失。至于ADR中其他的白发脱发[27]，咳嗽、声音嘶哑[28]和腹直肌痉挛[29]等，查阅药品说明书、药典及近年来的医药学杂志，均未见相关报道，其机制也暂不明朗，有待科研人员进一步研究。上述个案提醒临床医师在工作中予以关注，实施个体化给药，不可随意换药、撤药，防止此类事件的发生。
　　综上所述，美托洛尔是目前临床常用的心血管药物，作用广泛、疗效确切，不良反应少，深受广大消费者的喜爱。其不良反应主要涉及变态反应、关节反应、呼吸系统、心血管系统、神经系统和其他等方面。为了最低限度地降低不良反应，临床医师在用药过程中应当严格掌握其禁忌证和注意事项，实施个体化给药，从小剂量开始，逐渐加量，以期达到最佳用药剂量，同时密切观察身体各个部位的变化情况，如有反应提高警惕，及时就医，避免出现不必要的伤害，提高用药的安全性与合理性[30]。广大医务人员在日常工作中要多思考、多分析、多总结，一切从患者的角度出发，对症下药，用好药、用对药，切记盲目用药，安全、有效、合理地选择药物，标本兼治、综合治疗，实现药物的最大利用价值。 　　[参考文献]
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　　（收稿日期：2018-06-14）
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