二甲双胍对糖尿病足溃疡愈合的影响

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　　[摘要] 二甲双胍对于糖尿病足溃疡愈合的影响做一综述，通过查阅文献发现二甲双胍通过减轻局部胰岛素抵抗、减少氧化应激、促进血管形成、减轻炎症等途径从而促进糖尿病足溃疡的愈合，但其可通过抑制角质细胞增殖而延长足溃疡的愈合。其对足溃疡的愈合影响未能达到一致。
　　[关键词] 二甲双胍;糖尿病足溃疡;综述
　　[中图分类号] R587.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1672-4062（2020）01（b）-0193-03
　　[Abstract] The effect of metformin on the healing of diabetic foot ulcers is reviewed. It is found that metformin promotes the healing of diabetic foot ulcers by reducing local insulin resistance， reducing oxidative stress， promoting angiogenesis， and reducing inflammation. Inhibition of keratinocyte proliferation prolongs the healing of foot ulcers. Its effect on the healing of foot ulcers has not been consistent.
　　[Key words] Metformin; Diabetic foot ulcer; Review
　　2型糖尿病是高血糖为特征的代谢性疾病，其常见的慢性并发症有大血管病变、肾脏病变、视网膜病变及糖尿病足等。在这些并发症中糖尿病足溃疡是最常见的降低病人生活质量、增加经济负担的原因，也是非创伤截肢的主要原因[1]。溃疡治疗是临床治疗的难点，创面的愈合是一个动态的复杂的生物过程，可以分为以下4个过程：止血、炎症、增殖和重塑，涉及各种细胞类型、细胞外成分、生长因子及细胞因子等，以及各种细胞、介质、生长因子及细胞因子等对组织损伤时的反应的综合相互作用。糖尿病可以通过影响上述过程的一个或更多的生理机制，从而延迟创面的愈合。这个过程经常是由高血糖，慢性炎症，微循环、大循环功能异常，缺氧，自主和感觉神经，以及受损的神经传导信号而触发[2]。
　　二甲双胍自1957年问世，应用于临床已有50多年的历史，是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一。基于二甲雙胍良好的降糖作用、降低体重、低血糖风险小等作用，该药已成为全球控制糖尿病的核心药物。UKPDS[3]研究发现，二甲双胍不仅是一个降糖药，还可以减少大血管并发症，以及减少糖尿病并发症的发生和降低糖尿病患者的死亡率。因此被作为一线降糖药，并且研究不断深入。又不断发现其具有抗炎、抗免疫、抗衰老及抗肿瘤等作用[4-6]，更奠定了在糖尿病治疗中的“基石”地位。
　　二甲双胍是否会影响糖尿病足溃疡的愈合，该文就二甲双胍就这一问题做一综述。
　　1  二甲双胍对于足溃疡愈合有利的因素
　　血管生成在皮肤的维护和修复上面扮演了一个重要的角色，取决于各种细胞的参与及合作，尤其是内皮祖细胞（endothelial pregenitor cells，EPCs）[7]。糖尿病患者循环中EPCs的数量是下降的且其功能是受损的，这作为糖尿病血管并发症的主要机制之一，就如在受损伤口愈合中表现的一样。有研究主要关注二甲双胍对于糖尿病患者EPCs的影响，并发现在给糖尿病患者处方以二甲双胍治疗时，可明显增加循环中EPCs的数量[8]。并且二甲双胍可以保护内皮功能并促进血管生成，在链脲佐菌素诱导的糖尿-病大鼠，二甲双胍可以增加骨髓内中EPCs的数量和-改善其功能，从而达到促进血管生成的作用。这个结论在1型糖尿病的MERIT的研究中也得到了证实[9]。Han等[10]在动物实验中也发现，二甲双胍有助于T2DM小鼠的伤口愈合和血管生成，此作用在一定程度上与T2DM小鼠EPCs中NO的刺激、O2-的抑制有相关。
　　二甲双胍促进血管内皮细胞生成的作用于以下几个机制有关：AMPK/eNOS的激活[11]miR-34a水平的下降和去乙酰化酶表达的增加[12]血管生长内皮细胞因子A的分泌以及血管生长抑制剂mRNA水平的下降[13]。研究显示，肥胖、胰岛素抵抗和高血压可以通过延迟伤口收缩、上皮再植、肉芽组织生成等影响皮肤伤口的愈合，以上作用是通过延长炎性过程、增加脂蛋白的过氧化、TGF-β的表达，以及干扰新生血管生成等作用而实现[14]。进一步在肥胖小鼠发现，肝脏和肌肉组织的胰岛素抵抗可增加血清中脂肪组织来源的TNF-a的水平，在受损皮肤组织的潜在的胰岛素抵抗，与有肥胖调节的TNF-α的生成有密切的关系，更重要的是中和了TNF-a可改善外周组织中对葡萄糖的摄取。因此，胰岛素抵抗在创面的愈合中扮演了一个重要的角色，试想二甲双胍是否可通过改善胰岛素抵抗促进创面的愈合[15]。经过12个月的治疗发现，二甲双胍可通过下降内皮素1并升高一氧化氮的水平，从而改善血管内皮功能，并且可以改善胰岛功能[16]。
　　据UKPDS前瞻性的糖尿病研究发现，早期的二甲双胍干预，可使全因死亡率降低36%，主要于下降大血管事件有关。在2型糖尿病中，血管钙化与高的心血管事件的患病率有关。在膝下的血管中，动脉钙化促使外周动脉闭塞性疾病的发生，因此导致了下肢截肢的发生。处方二甲双胍的患者中膝以下动脉的钙化水平更低，这一改变是独立于年龄、性别、病程、肾功及糖尿病并发症，然而其它降糖药则无明显的此作用，比如：胰岛素、磺脲类和DPP4抑制剂等[17]。二甲双胍可以促使AMPK的激活，而在在分子水平上，AMPK的激活扮演了一个和很重要的角色，AMPK的激活改善了血脂谱的变化，降低了氧化应激，通过保持ATP的能量平衡和激活eNOS来防止局部缺血。在体外实验中，二甲双胍诱导的AMPK的磷酸化使内皮细胞产生的IL-6减少，而IL-6是血管钙化的诱导剂[18]。血清IL-6的浓度反映了由二甲双胍激活的AMPK的水平，但是二甲双胍的使用和低的血管钙化水平是独立于IL-6水平的，因此，改善血管钙化的作用不是主要通过降低的IL-6水平而实现。二甲双胍还可通过AMPK/CREB/BDNF途径治疗促进细胞增殖，改善细胞凋亡，从而促进创面愈合。还有研究报道，将糖尿病鼠人为制造了一个圆形的伤口，每两天观察一次伤口的闭合程度，共观察10 d，糖尿病鼠连续接受二甲双胍（250 mg/kg·d）治疗共14 d，结果显示，二甲双胍启动了血管生成，从而加速了糖尿病鼠创面的愈合[19]。根据英国的一项最新研究，相比较于单独应用胰岛素和磺脲类，单独使用二甲双胍可使下肢的截肢率明显降低[20]。 　　2  二甲雙胍对创面愈合不利因素
　　近几年来研究报道它对几种癌症通过抑制癌细胞的增殖，从而具有有抗癌的作用。同时对非癌细胞亦有此作用，因此它可能延缓糖尿足溃疡的愈合。来自一个美国的研究报道，在模型糖尿病鼠和2型糖尿病患者中，二甲双胍治疗组与对照组相比，其溃疡愈合时间延长。其主要原因认为二甲双胍能通过影响细胞呼吸电子传导链，尤其是复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ，进而影响ATP的合成，从而减少角质细胞增殖，近而影响创面愈合[21]。还有其他途径能增加创面愈合时间，如激活AMPK、mTOR等[22-23]。前者是通过AMPK途径激活了D/CDK4或者A/CDK2，抑制角质细胞S期向G2分化。同时，二甲双胍通过对MMP’S、炎症细胞、炎症过程等影响，从而延缓糖尿病足溃疡组织重建，延长足部溃疡愈合时间，增加感染风险。
　　目前的多数研究认为二甲双胍能促进溃疡的愈合，主要机制为减轻局部胰岛素抵抗、减少氧化应激、促进血管形成、减轻炎症等。亦有研究认为通过抑制角质细胞增殖延长溃疡愈合。前者多为动物研究，后者虽有研究，但研究量少，故需做进一步相关的临床研究，进而证实二甲双胍对糖尿病患者足溃疡的影响。
　　[参考文献]
　　[1]  Martins-Mendes D， Monteiro-Soares M， Boyko EJ，et al. The independent contribution of diabetic foot ulcer on lower extremity amputation and mortality risk[J].J Diabetes Complications，2014，28（5）：632-638.
　　[2]  Hu SC，Lan CE. High-glucose environment disturbs the physio logic functions of keratino-ytes： Focusing on diabetic wound healing[J]. J Dermatol Sci，2016，84（2）：121-127.
　　[3]  UK Prospective Diabetes Study（UKPDS） Group. Eect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes （UKPDS 34）[J].Lancet，1998（352）：854-865.
　　[4]  Ming-Min Chung， Christopher J， Yi-Chuan Cheng， et al. Metformin activation of AMPK suppresses AGE-induced Inflammatory response in hNSCs[J].Experimental Cell Research，2017，352： 75-83.
　　[5]  Nir Barzilai， Jill P. Crandall， Stephen B， et al.Metformin as a Tool to Target Aging[J].Metabolism，2016，23：1065-1071.
　　[6]  Podhorecka M1， Ibanez B1， Dmoszyńska A. Metformin - its potential anti-cancer and anti-aging effects[J].Postepy Hig Med Dosw，2017，2，71（0）：170-175.
　　[7]   YAhmed FW， Rider R， Glanville M， Narayanan K， Razvi S， Weaver JU. Metformin improves circulating endothelial cells and endothelial progenitor cells in type 1 diabetes： MERIT study[J].Cardiovasc Diabetol，2016，15：116-122.
　　[8]   Han F， Shu J， Wang S，et al.Metformin Inhibits the Expression of Biomarkers of Fibrosis of EPCs In Vitro[J].Endocrine，2019，18：1155.
　　[9]   YAhmed FW， Rider R， Glanville M，et al.Metformin improves circulating endothelial cells and endothelial progenitor cells in type 1 diabetes： MERIT study[J].Cardiovasc Diabetol，2016，15：116-122.
　　[10]  Han X， Tao Y， Deng Y，et al.Metformin accelerates wound healing in type 2 diabetic db/db mice[J].Mol Med Rep，2017，16（6）：8691-8698.
　　[11]  Yu JW， Deng YP， Han X，et al.Metformin improves the angiogenic functions of endothelial progenitor cells via activating AMPK/eNOS pathway in diabetic mice[J].Cardiovasc Diabetol，2016，15：88. 　　[12]  Arunachalam G， Lakshmanan AP， Samuel SM，et al.Molecular interplay between microRNA34a and Sirtuin1 in hyperglyce miamediated impaired angiogenesis in endothelial cells： e ects of metformin[J].J Pharmacol Exp Ther，2016，356：314-323.
　　[13]  Bakhashab S， Ahmed FW， Schulten HJ，et al.Metformin improves the angiogenic potential of human CD34+ cells coincident with downregulating CXCL10 and TIMP1 gene expression and increasing VEGFA under hyperglycemia and hypoxia within a therapeutic window for myocardial infarction[J].Cardiovasc Diabetol，2016，15：27.
　　[14]  Marcela Otranto MSc，Paulino do Nascimento PhD， Andréa Monte-Alto-Costa PhD. Insulin resistance impairs cutaneous wound healing in mice[J].Wound Repair and Regeneration，2013，21：464-472.
　　[15]  Vaseghi H， Pornour M， Djavid GE，et al.Association of the gene expression variation of tumor necrosis factor-α and expressions changes of dopamine receptor genes in progression of diabetic severe foot ulcers[J].Iran J Basic Med Sci，2017，20（11）：1213-1219.
　　[16]   Hu Y，Liu J，Wang G， et al. The Effects of Exenatide and   Metformin on Endothelial Function in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus Patients：A Case-Control Study[J].Diabetes Ther，2018，9（3）：1295-1305.
　　[17]  Aurélien Mary， Agnes Hartemann， Sophie Liabeuf. Association between metformin use and below-the-knee arterial calcifcation score in type 2 diabetic patients[J].Cardiovasc Diabetol，2017，16（24）：1186-1195.
　　[18]   Xiqiong Han， Bilei Wang， Yuning Sun. Metformin Modulates High Glucose- Incubated Human Umbilical Vein Endothelial Cells Proliferation and Apoptosis Through AMPK/CREB/BDNF Pathway，2018，9：1266.
　　[19]   JW Yu， YP Deng， X Han， et al.Jiang Metformin improves the angiogenic functions of endothelial progenitor cells via activating AMPK/eNOS pathway in diabetic mice Cardiovasc[J].Diabetol，2016，18（15）：88.
　　[20]   HippisleyCox J， Coupland C. Diabetes treatments and risk of amputation， blindness， severe kidney failure， hyperglycaemia， and hypoglycaemia：open cohort study in primary care，BMJ，2016，352：1450.
　　[21]   Ochoa-Gonzalez F，Cervantes-Villagrana A R， Fernandez-Ruiz J C，et al. Metformin induces cell cycle arrest， reduced proliferation， wound healing impairment in vivo and is associated to clinical outcomes in diabetic foot ulcer patients[J].PLoS ONE，2016，11（3）.
　　[22]   Liu Y，Yang F，Ma W， et al. Metformin inhibits proliferation and proinflammatory cytokines of human keratinocytes in vitro via mTOR-signaling pathway[J].Pharm Biol，2016，54（7）：1173-8
　　[23]   Nair V， Sreevalsan S， Basha R， et al. Mechanism of metformin-dependent inhibition of mammalian target of rapamycin （mTOR） and Ras activity in pancreatic cancer： role of specificity protein （Sp） transcription factors[J].J Biol Chem， 2014，289（40）：27692-701.
　　（收稿日期：2019-10-21）
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