祛痰软坚法治疗多囊卵巢综合征合并自身免疫性甲状腺疾病的临床研究

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　　[摘要] 目的 觀察祛痰软坚中药对多囊卵巢综合征（PCOS）合并自身免疫性甲状腺疾病（AITD）的临床疗效。 方法 收集 2016年10月～2018年5月门诊就诊的PCOS（痰湿证）伴随AITD的64例患者，按随机数字表法分为观察组和对照组各32例，分别予祛痰软坚中药及达英-35治疗并随访各3个月。评价两组临床疗效，比较两组患者治疗前、后及随访时血清IL-6、TNF-α、性激素、HOMR-IR、TGAb、TPoAb及卵巢体积。 结果 观察组和对照组临床总有效率分别为96.88%和59.38%，差异有统计学意义（P<0.05）。随访时观察组血清LH、IL-6、TNF-α、TGAb、TPOAb、HOMA-IR及卵巢体积值均较对照组下降明显，两组差异有统计学意义（P<0.05），而FSH差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 祛痰软坚中药治疗PCOS合并AITD具有较好的临床疗效，可能通过降低血清IL-6和TNF-α水平，一定程度调节患者的低度炎症及免疫失衡状态，从而改善患者的疾病状态。
　　[关键词] 多囊卵巢综合征;祛痰软坚;肿瘤坏死因子-α;白介素-6
　　[中图分类号] R711.75          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）08-0005-04
　　Clinical study on Qutan Ruanjian in the treatment of polycystic ovary syndrome combined with autoimmune thyroid disease
　　YIN Yihong1   YE Liqun1   ZHAO Shanqiong1   LOU Jiangtao2   LIN Jing1   WU Ping1
　　1.Department of Gynecology， Ningbo Hospital of Traditional Chinese Medicine， Ningbo   315010， China; 2.Department of Clinical Laboratory， Ningbo Hospital of Traditional Chinese Medicine， Ningbo   315010， China
　　[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of Qutan Ruanjian Chinese medicine in the treatment of polycystic ovary syndrome（PCOS） with autoimmune thyroid disease（AITD）. Methods From October 2016 to May 2018， 64 PCOS combined with AITD patients with phlegm-dampness syndrome who were admitted to the gynaecology clinic of Hospital of Traditional Chinese Medicine were divided into the observation group（n=32） and the control group（n=32） according to random number table method， and were treated with Qutan Ruanjian and diane-35 treatment and follow-up for 3 months. The clinical efficacy of the two groups was evaluated. Serum IL-6， TNF-α， sex hormone， HOMR-IR， TGAb， TPOAb and ovarian volume were compared before， after and at the time of treatment. Results The total clinical effective rate of observation group and control group were 96.88% and 59.38%， respectively， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The serum LH， IL-6， TNF-α， TGAb， TPOAb， HOMA-IR and ovarian volume values in the observation group decreased significantly compared with those in the control group during follow-up， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. There was no statistically significant difference in FSH between two groups（P>0.05）. Conclusion The treatment of PCOS with AITD by Qutan Ruanjian has a good clinical effect. It may improve the patient's disease state by reducing the levels of serum IL-6 and TNF-α and regulating the low-grade inflammation and immune imbalance， thus improving the disease of patients. 　　[Key words] Polycystic ovary syndrome; Qutan Ruanjian; Tumor necrosis factor-α; Interleukin-6
　　多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异常所致的疾病，以慢性无排卵和高雄激素血症为其特点，临床表现为月经周期不规律、不孕、痤疮，是常见的女性内分泌疾病[1]。同时相关研究结果显示PCOS患者伴随的甲状腺疾病以桥本氏甲状腺病居多，发病率增高可达27%～38.7%[2，3]。当患者同时患有多囊卵巢综合征和自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid diseases，AITD），治疗更为棘手[4]。据文献报道，白介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）参与炎症及免疫调节，与人类的生殖生理密切相关，亦与甲状腺自身组织炎症及AITD发病关系密切[5，6]，但目前对PCOS合并AITD人群进行临床研究较少。祖国医学认为“痰”是PCOS[7]和AITD[8]发病的重要病理因素，既往研究表明祛痰软坚类中医药治疗PCOS[9-10]和AITD[11]疾病具有一定优势。因此，本文基于中医“痰”发病特点及病理特性，应用祛痰软坚法治疗多囊卵巢综合征合并自身免疫性甲状腺疾病，为临床治疗PCOS合并AITD提供思路。
　　1 资料与方法
　　1.1一般资料
　　纳入2016年10月～2018年5月门诊就诊的PCOS（痰湿证）伴随AITD的64例患者为研究对象，病程0.5～8年，平均（3.5±0.2）年，年龄17～37岁，平均年龄（25.6±0.6）岁，依据随机数字表法分为观察组32例和对照组32例。观察组和对照组的患病时间（3.4±0.6 vs 3.5±0.4）、年龄（25.7±0.2 vs 25.5±0.6）等基线资料无统计学意义（P>0.05）。纳入研究者均充分告知，并签署知情同意书。本研究经宁波市中医院伦理委员会严格审查通过。
　　1.2 诊断标准
　　PCOS西医诊断标准[12]，符合下述3条中2条：①稀发、无排卵;②高雄激素临床症状;③超声检查提示卵巢呈多囊变化。并排除相关病因如先天性肾上腺皮质增生、分泌雄激素的肿瘤、柯兴氏综合征等。
　　AITD诊断标准：依据《中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺炎》[13]：血清中甲状腺过氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TGAb）或甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TPOAb）明显升高便可诊断。
　　中医标准根据《中药新药临床研究原则（试行）》和《中医妇科学》，痰湿：①主症：月经后期、量少甚至闭经，不孕，肥胖，多毛、痤疮或脂性皮肤;②次症：身体倦怠，沉困、嗜睡、乏力，经色黯淡，胸腹痞满，带下量多等;③舌象：舌淡胖或有齿痕，苔白或白腻;④脉象：脉滑或沉涩、沉缓、沉浮[14]。
　　1.3 纳入及排除标准
　　纳入标准为15～40岁的符合中医痰湿证型的PCOS合并AITD（且甲状腺功能正常）暂无生育要求的女性患者，并签署知情同意书。排除标准：治疗前3个月内使用激素、非激素类药物，或任何改善甲状腺功能、控制体重的治疗;其他原因所致的与临床和内分泌征象相仿的疾病，如卵泡膜细胞增殖症、卵巢或肾上腺肿瘤、肾上腺皮质增生症等;存在甲状腺功能亢进、甲状腺机能减退等;合并心、脑、肾等严重疾病者。
　　1.4 观察中止标准
　　研究中心医生负责评估研究中出现的严重不良反应，确定是否继续或终止研究;研究期间出现严重并发症或其他严重疾病，需采取紧急措施者;研究期间未按规定用药，未完成方案规定观察周期的受试者。
　　1.5治疗方法
　　观察组：中药组成：苍术10 g、香附10 g、半夏8 g、茯苓12 g、陈皮6 g、制南星6 g、枳壳8 g、甘草5 g、生黄芪15 g 、夏枯草10 g、生牡蛎15 g、莪术12 g、党参15 g。中药制备：由中药房负责制作，规格统一为200 mL/袋）。口服从黄体酮撤退出血第5天或者月经第5天开始，一日2次，需连续温服，经期停止服用。治疗周期为3个月并随访，在治疗结束和随访时评估观察指标。
　　对照组：炔雌醇环丙孕酮片（每片含醋酸环丙孕酮2 mg和炔雌醇0.035 mg）（Schering GmbH & Co. Produktions KG，国药准字J20140114）。口服从黄体酮撤退出血第5天或者月经第5天开始，连续用药21 d，1日1片，停药第8天接着下周期，治疗和随访时间各为3个月。
　　1.6 观察指标
　　观察两组患者治疗前后及随访后的月经情况，月经第2～3天测定血清卵泡生成激素（Follicle production hormone，FSH）、黄体生成激素（Luteinizing hormone，LH）、胰岛素抵抗指数（HOMR-IR）、TGAb、TPOAb、IL-6、TNF-α以及卵巢体积的差异。
　　1.7 疗效评价标准
　　无效：系统治疗后经期、月经量与治疗前相比无明显变化;有效：系统治疗后，患者经期、经量恢复，持续期少于3个月，血清中性激素检查介于2.0～3.0之间，超声检查卵巢明显较治疗前缩小;痊愈：治疗结束后，经期、月经量连续3个月均恢复正常，经血清性激素和B 超检查未见异常[15]。
　　1.8统计学方法
　　采用SPSS18.0统计软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验：计数资料以频数或率表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。 　　2 结果
　　2.1 两组性激素和卵巢体积比较
　　治疗结束时，两组患者治疗后的LH、卵巢体积、TGAb、TPOAb均较治疗前下降，FSH上升（P<0.05），两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。结束治疗3个月后随访时，两组患者随访时的LH、卵巢体积、TGAb、TPOAb均较治疗前下降，两组间比较差异有统计学意义（P<0.05），而FSH差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
　　2.2 两组HOMR-IR、IL-6、TNF-α水平比较
　　治疗结束时，两组患者治疗后HOMR-IR、IL-6、TNF-α均较治疗前略下降，差异有统计学意义（P<0.05），两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）;结束治疗3个月后随访时，两组患者随访时的HOMR-IR、IL-6、TNF-α均较治疗前有改善（P<0.05），两组间比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
　　2.3 两组患者治疗后效果比较
　　随访研究显示，观察组的治疗有效率为96.88%，对照组的治疗有效率为59.38%，两组在治疗效果方面差异有统计学意义（χ2=13.481，P<0.05），见表3。
　　3 讨论
　　多囊卵巢综合征（PCOS）是以长期无排卵和高雄激素血症为主要特征的内分泌紊乱性疾病，以月经稀发或闭经、不孕、多毛和肥胖等系列的证候群，严重影响女性的生活质量。PCOS病因尚未阐明，文献报道可能与遗传和环境因素等有关。最新研究表明PCOS呈现持续低度慢性炎症状态，实验室检查以IL-6、TNF-α等细胞因子升高为其特点。IL-6、TNF-α是一类炎症及免疫调节因子，与人类的生殖生理密切相关，而且具有调节甲状腺细胞生长作用，与甲状腺自身组织炎症及AITD发病关系密切[16-19]，同时其过量表达与肥胖、胰岛素抵抗及高血糖密切相关[20]。
　　自身免疫性甲状腺疾病（AITD）是由遗传和环境因素相互作用所致的自身免疫性功能障碍疾病。AITD的发病是由基因的易感性、环境因素以及自身免疫功能障碍综合作用的结果[21]。多囊卵巢综合征（PCOS）与自身免疫性甲状腺疾病（AITD）密切相关，Sinha U等[22]研究80 例多囊卵巢综合征患者与80例健康对照组的甲状腺功能和形态，发现多囊卵巢综合征患者自身免疫性甲状腺炎发病率显著较高。PCOS与AITD均存在家族聚集性，与遗传、免疫等因素有关，导致肥胖、高血糖、高血脂等代谢异常现象。
　　多囊卵巢综合征（PCOS）在祖国医学中从属“癥瘕”、“月经后期”、“闭经”范畴，自身免疫性甲状腺疾病（AITD）从属祖国医学“瘿病”范畴。“痰”是两者发病过程中重要的病理因素[7-8]。祖国医学认为肥胖之人，痰浊壅盛，积聚脏腑，流溢肌肤;痰瘀气血阻积日久发为癥积，痰浊壅盛，流溢肌肤致身体肥胖;气血痰淤互结，多囊卵巢变化，可致月经后期及闭经;痰淤滞于颈前致瘿病。先前研究表明祛痰软坚法治疗多囊卵巢综合征（PCOS）[9-10]和自身免疫性甲状腺疾病（AITD）疗效确切[11]，但祛痰软坚法治疗多囊卵巢综合征（PCOS）合并自身免疫性甲状腺疾病（AITD）的临床研究尚未见文献报道。因此本研究在基于前期研究基础上对PCOS合并AITD人群进行针对性治疗观察，为认识治疗PCOS合并AITD病积累经验。
　　祖国医学认为，痰湿发病多因脾胃中轴运化失常，升降失衡、纳化失序、燥湿失节，致痰湿形成，痰湿内阻致气机不畅，日久成瘀，痰湿瘀滞于颈前、胞宫胞脉等而发瘿病、闭经、月经后期等病。本研究方中苍术善行，走而不守，泻水开郁;盖木为青龙，因己土而变色，金为白虎，缘戊土而化形，苍术入脾走乙木而达郁，入胃则兼达辛金而降浊，恢复脾胃升清降浊之功（《玉楸药解》）。香附味辛甘，入肺、肝、脾、胃四經，疏气开郁，类称女科圣药;半夏味辛入肺，性燥入脾胃，可下气止呕，闭郁散表邪，除湿化痰，大和脾胃;枳壳味辛苦酸，入肺、肝、胃、大肠四经，主下胸中至高之气，消心中痞塞之痰，泄腹中滞塞之气，去胃中隔宿之食，削腹内连年之积，消水肿（《雷公炮制药性解》）;上四药合用，使脏腑轮转轴运，恢复脾胃运化之功。茯苓味甘平，气平味和，渗泻燥脾，降中有升;陈皮味辛、苦，入手太阴肺经，降浊阴而止呕哕，行滞气而泻郁满，善开胸膈，最扫痰涎（《长沙药解》）。方中生黄芪、党参、甘草健脾益气，助中焦脾胃运动，脾胃健旺，痰湿则不生;制南星入脾、肺二经，辛烈开通，可磨积聚癥瘕，消痈疽肿痛。与夏枯草散瘿结气，牡蛎软坚消瘿化痰，莪术散结破瘀消癥，共助消散癥积之疾。诸药合用，健脾胃，袪痰湿散瘀结，恢复脾胃中轴，防积聚癥瘕不生。本研究对患者治疗结束3个月后进行随访，结果表明观察组血LH值、卵巢体积及TGAb、TPOAb浓度较治疗前改善程度相比对照组存在差异（P<0.05）;观察组血HOMR-IR、IL-6、TNF-α值较治疗前下降相比对照组存在差异（P<0.05）。IL-6、TNF-α的变化与HOMR-IR存在关联性，与既往研究报道结果相似[16];研究提示祛痰软坚中药可能通过调节IL-6、TNF-α浓度水平达到改善卵巢的多囊状态，并且在恢复卵巢自主排卵功能上效果更持久，对控制甲状腺自身免疫异常、胰岛抵抗状态有积极的作用。
　　综上所述，祛痰软坚中药对多囊卵巢综合征合并自身免疫性甲状腺疾病具有良好的治疗效果，一定程度改善患者低度炎症及自身免疫失衡状态，从而达到协同控制两种疾病的进展。但本课题对自身免疫性甲状腺疾病（AITD）人群只对自身抗体进行了分析，忽视了甲状腺超声的影像资料分析，同时随访时间较短，后期将进一步追踪观察该人群的疾病变化。
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　　（收稿日期：2019-04-26）
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