利拉鲁肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并多囊卵巢综合征的临床效果观察

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　　[摘要] 目的 观察利拉鲁肽在治疗2型糖尿病合并多囊卵巢综合征的临床效果。 方法 纳入2015年1月～2018年10月我院内分泌科60例2型糖尿病合并多囊卵巢综合征患者，按照不同的治疗方法分为研究组与对照组，对照组患者采用饮食运动+二甲双胍进行干预;研究组患者在对照组的基础上联合使用利拉鲁肽进行治疗;比较两组患者治疗前后血糖代谢指标、性激素指标及两组患者并发症的发生情况。 结果 治疗前，两组患者各项代谢指标以及各项性激素水平均无明显差异（P>0.05）;治疗后，研究组患者在空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数以及体质量指数均优于对照组（P<0.05）;且研究组患者在促卵泡生成素、黄体生成素以及睾酮中均优于对照组（P<0.05）;差异均有统计学意义。在药物治疗期间，两组患者均未出现严重并发症。 结论 利拉鲁肽联合二甲双胍在2型糖尿病合并多囊卵巢综合征患者的治疗过程中具有良好的临床效果，能够有效改善患者的各项临床指标，值得推广。
　　[关键词] 利拉鲁肽;二甲双胍;2型糖尿病;多囊卵巢综合征;临床效果
　　[中图分类号] R587.1;R711.75          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）09-0043-03
　　[Abstract] Objective To observe the clinical effect of liraglutide combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus complicated with polycystic ovary syndrome. Methods 60 patients with type 2 diabetes mellitus complicated with polycystic ovary syndrome treated in our department from January 2015 to October 2018 were selected and divided into the study group and the control group based on their treatment methods. Patients in the control group were intervened by diets and exercises + metformin， and patients in the study group were additionally given liraglutide. The blood glucose metabolism index， sex hormonal index and complications of the two groups were compared before and after treatment. Results Before treatment， there were no significant differences in metabolic indicators and sex hormone levels between the two groups （P>0.05）. After treatment， the fasting blood glucose， postprandial 2 h blood glucose， glycosylated hemoglobin， calculated insulin resistance index and body mass index were better in the study group than those in the control group（P<0.05）. The follicle stimulating hormone， luteinizing hormone and testosterone in the study group were superior to the control group（P<0.05）; the differences were statistically significant. There were no serious complications in both groups during treatment. Conclusion Liraglutide combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus complicated with polycystic ovary syndrome have good clinical effect and can effectively improve the indications of patients， thus is worthy to be promoted.
　　[Key words] Liraglutide; Metformin; Type 2 diabetes; Polycystic ovary syndrome; Clinical effect
　　多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是临床中常见的妇科疾病之一，发病机制主要与胰岛素抵抗有关，而高血糖则是诱发患者出现胰岛素抵抗的重要原因[1]。PCOS患者往往存在高胰岛素血症与胰岛素抵抗的临床症状，患者出现卵巢白质增厚，影响卵泡发育，阻碍患者排卵进而引发不孕症状[2]。本研究分析了60例2型糖尿病合并PCOS患者采用不同药物治疗方案的临床效果，拟为2型糖尿病合并PCOS的临床治疗提供参考。现报道如下。 　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　纳入2015年1月～2018年10月我院收治的60例2型糖尿病合并PCOS患者。按照入院后患者选择的不同用药治疗方案分为对照组和研究组，每组各30例。其中，对照组30例，年龄24～34岁，平均（30.46±3.27）岁;研究组30例，年龄25～36岁，平均（32.39±2.18）岁。2型糖尿病诊断标准[3]：空腹血糖>7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。PCOS诊断标准[4]：患者月经稀发伴或不伴子宫出血。另外再符合下述表现之一：高雄性激素;超声诊断为多囊卵巢。两组患者在各项一般资料中均无差异（P>0.05），具有可比性。
　　纳入标准：①患者体重指数超过24 kg/m2;②患者糖化血红蛋白超过7%;且未经过任何治疗措施;③患者的胰岛素抗体、胰岛细胞抗体与谷氨酸脱羧酶抗体均为阴性;④所有患者均对本次研究知情，并签署知情同意书。排除标准：合并糖尿病急症、感染、应激者;合并严重肾功能、肝功能以及心功能不全者。
　　1.2 方法
　　对照组采用饮食运动进行干预：控制患者每日的饮食情况与运动量，盐酸二甲双胍片（河北长天药业有限公司，国药准字H13020559）起始剂量为0.5 g，每日2次;或0.85 g，每日1次，随餐服用。若出现耐受可每周增加0.5 g，或每2周增加0.85 g，逐渐加至每日2 g，分次服用。持续24周为一个疗程。
　　研究组在对照组的基础上给予利拉鲁肽进行治疗：皮下注射0.6 mg利拉鲁肽[诺和诺德（中国）制药有限公司分包装，国药准字J20160037，规格：3 mL：18 mg]，1次/d，持续治疗24周;目标血糖：空腹血糖≤6.1 mmol/L，餐后2 h血糖≤7.8 mmol/L，糖化血红蛋白≤6.5%;治疗4周后，若未能达到要求，则将药物剂量调整为1.2 mg;治疗8周后，若未能达到要求，则将药物剂量调整为1.8 mg;最大剂量不能超过1.8 mg/d。
　　1.3 评定标准
　　对比两组患者治疗前后代谢指标与性激素水平;代谢指标主要包括：空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）以及体质量指数（BMI），血糖以葡萄糖氧化酶-过氧化酶法检测（日本东芝全自动生化分析仪TBA-120），HbA1c采用离子交换高压液相色谱法进行检测。性激素水平主要包含促卵泡生成素（FSH）、黄体生成素（LH）以及睪酮（T），采用LIAS-ION全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂盒进行检测，检测项目由专人严格按照试剂盒说明操作。同时对比两组患者并发症的发生情况。
　　1.4 统计学方法
　　采用SPSS17.0统计学软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验;P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组患者治疗前后代谢指标比较
　　治疗前，两组患者各项代谢指标均无显著性差异（P>0.05）;而治疗后，研究组患者的FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR以及BMI水平均优于对照组（P<0.05）。见表1。
　　2.2 两组患者治疗前后性激素水平比较
　　治疗前，两组患者各项性激素水平均无显著性差异（P>0.05）;而治疗后，研究组患者的FSH、LH以及T水平均优于对照组（P<0.05）。见表2。
　　2.3 两组患者治疗后并发症发生情况比较
　　采用不同治疗方式进行治疗后，两组患者均未出现严重并发症;研究组4例患者在用药初期出现了恶心、呕吐等症状，随着用药时间的增加，患者的并发症症状均有所缓解。
　　3 讨论
　　目前，PCOS确切的发病机制尚不清楚，多认为与遗传、环境、心理因素等密切相关。PCOS作为一种病理生理变化涉及广泛的内分泌代谢性疾病，临床主要采用药物治疗，包括：抑制胰腺的胰岛素分泌与胰岛素效能增强剂、促排卵药物以及降低血清雄激素药物[5]。但每一种用药方案均有一定缺点和不足，因此，近年来临床研究方面力求达到最佳用药方案或治疗方案。
　　有PCOS病史的Ⅱ型糖尿病患者，通常会有一个早些的Ⅱ型糖尿病发病，较高的BMI和更严重的表型。PCOS患者无论是否肥胖，均会伴有不同程度的胰岛素抵抗与高胰岛素血症。相关研究显示，约有半数PCOS患者的发病与胰岛素受体丝氨酸磷酸化缺陷有关，胰岛素在PCOS的发病中具有重要作用[6]。由于高胰岛素血症通常会伴有胰岛素抵抗的症状，进而使得卵巢胰岛素抵抗，孕激素水平降低，雌激素水平相对较高，长期刺激子宫内膜，使得子宫内膜异常增生，严重时还会出现子宫内膜癌的情况[7]。因此，减少胰岛素抵抗、降低体质量、控制血糖、减轻高胰岛素血症是治疗2型糖尿病合并PCOS患者的关键所在。
　　肠促胰素是现阶段主要的降糖药物，其代表激素GLP-1与葡萄糖依赖性能够促进胰岛素释放肽，能够刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。利拉鲁肽是一种将天然的GLP-1结构进行修饰，从而能够获取GLP-1的同类物，其相比于GLP-1，显著提高了对于DPP-4的抗降解能力，且不利于被肾脏排出[8]。不但能够起到有效的治疗效果，还能够增加药物的持续时间。相关研究显示，PCOS患者均存在GLP-1分泌异常的情况，主要表现为糖负荷后，患者GLP-1的分泌曲线降低。这也就表明，GLP-1在PCOS患者中具有较高的应用价值[9]。此外，也有研究表明，降低患者体质量也能够有效改善患者胰岛素抵抗的情况，促患者恢复排卵[10]。因此，在2型糖尿病合并PCOS患者中，降低体质量对于患者的临床治疗工作有着非常重要的价值。而采用利拉鲁肽进行治疗，能够促使患者的体质量降低3%左右，其受益主要包含了T2DM患者与非糖尿病患者。但由于利拉鲁肽并不是胰岛素制剂，所以一般情况下会建议针对性的给胰岛素相对缺乏的2型糖尿病患者使用，并与其他口服药联合使用提高胰岛的功能，以更好的增加胰岛β细胞胰岛素分泌而达到治疗效果。 　　很多治疗糖尿病的药物也可以用来改善PCOS的症状，二甲双胍就是其中一种，二甲双胍最重要的药理机制是降低肝脏葡萄糖的输出，增加外周组织对葡萄糖的利用，提高胰岛素的敏感性，同时对血脂也有一定的抑制作用[10-11]。二甲双胍对PCOS胰岛素抵抗的改善、激素水平的调节、排卵功能的促进及心血管疾病、子宫内膜癌变等PCOS并发症均具有较好的作用[12]。其通过调节胰岛素水平和抑制雄性激素的活性，进而促进血糖控制，保护卵巢功能。但是二甲双胍有时不能帮助患者减轻体重[13]。基础研究显示，二甲双胍联合利拉鲁肽能很好的降低PCOS大鼠外周血清炎性因子浓度，改善激素水平，从而达到治疗疾病的作用[14]。也有临床研究表明，对于合并超重的2型糖尿病患者，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗安全有效，且对体重指数、胰岛素抵抗指数HOMA-IR、胰岛β细胞功能指数HOMA-β、糖化血红蛋白、血脂等代谢指标均有明显改善作用[15-16]。我们选择利拉鲁肽联合二甲双胍治疗PCOS患者，主要想从对2型糖尿病的控制以及血糖、体重和激素水平方面来观察其临床治疗效果。本次研究治疗前，两组患者在各项代谢指标与性激素水平均无显著差异（P>0.05）;研究组患者采用利拉鲁肽联合二甲双胍治疗后，患者在FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR、BMI、FSH、LH以及T中均优于单纯使用二甲双胍治疗的患者（P<0.05）;且联合用药后，在并发症的发生情况中，两组患者均未出现严重并发症（P>0.05），可见联合用药具有一定安全性。而且在血糖、胰岛素抵抗和体重方面效果与我们预期一样理想，这在针对PCOS的治疗和临床用药方面，进一步得到肯定。
　　综上所述，相比于单纯采用二甲双胍药物治疗PCOS，联合使用利拉鲁肽不仅能够改善患者代谢指标与性激素水平，还能有效控制患者体重，研究结果认为在2型糖尿病合并多囊卵巢综合征患者中具有较高的应用价值，值得临床推广。
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　　（收稿日期：2018-12-07）
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