三种促排卵方案联合宫腔内人工授精治疗多囊卵巢综合征所致不孕临床观察

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　　 【摘要】 目的：探討三种促排卵方案联合宫腔内人工授精（IUI）治疗多囊卵巢综合征所致不孕临床效果。方法：选定2017年1月-2019年1月泉州市妇幼保健院收治的多囊卵巢综合征所致不孕患者120例进行研究。按照随机数字表法将其分为A、B、C组，各40例，分别采用不同排卵方案联合IUI治疗。A组采用克罗米芬（CC），B组采用人绝经期促性腺激素（HMG），C组采用CC联合HMG。比较三组注射人绒毛膜促性腺激素（hCG）日的生殖激素水平[黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、血清睾酮（T）]、成熟卵泡数及子宫内膜厚度、妊娠率、流产率、重度卵巢过度刺激综合征（OHSS）及子宫动脉及卵巢动脉血流参数[峰值血流速度（PSV）、阻力指数（RI）]。结果：B组hGG注射日E2、LH水平高于C组，且C组高于A组（P<0.05）。三组T水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。B组成熟卵泡数明显多于A、C组（P<0.05）。A组子宫内膜厚度低于B、C组（P<0.05）。B、C组患者临床妊娠率及排卵率明显高于A组，差异有统计学意义（P<0.05），但B组和C组排卵率及妊娠率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。B组OHSS发生率明显高于A、C组，差异有统计学意义（P<0.05），但A、C两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。C组自然流产率明显低于A、B组，差异有统计学意义（P<0.05），但A、B两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。三组PSV和RI比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：采用CC联合HMG联合IUI治疗多囊卵巢综合征不孕具有更好的效果，积极改善卵巢病情，在减少HMG剂量的同时改善子宫内膜厚度，降低流产率。
　　 【关键词】 多囊卵巢综合征 不孕 促排卵方案 人工授精 排卵率 妊娠率
　　 [Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy of three ovulation induction schemes combined with intrauterine artificial insemination （IUI） in the treatment of infertility caused by polycystic ovary syndrome. Method： A total of 120 cases of infertility caused by polycystic ovary syndrome admitted in Quanzhou Maternal and Child Health Hospital from January 2017 to January 2019 were selected for the study. According to the random number table method， they were divided into group A， group B and group C， 40 cases in each group， and were treated with different ovulation schemes combined with IUI. Group A was treated with Clomiphene Citrate （CC）， group B was treated with Human Menopausal Gonadotropin （HMG）， and group C was treated with CC combined with HMG. The reproductive hormone levels of human chorionic gonadotropin （hCG） injections [Luteinizing hormone （LH）， estradiol （E2）， serum testosterone （T）]， mature follicle count and endometrial thickness， pregnancy rate， abortion rate， severe ovarian hyperstimulation syndrome （OHSS）， and uterine artery and ovarian arterial blood flow parameters [peak blood flow velocity （PSV）， resistance index （RI）] were compared among the three groups. Result： The levels of E2 and LH in group B were higher than those in group C， and those in group C were higher than those in group A （P<0.05）. There was no significant difference in T level among the three groups （P>0.05）. The number of mature follicles in group B was significantly higher than that in group A and C （P<0.05）. The thickness of endometrium in group A was lower than that in group B and C （P<0.05）. The clinical pregnancy rate and ovulation rate in group B and C were significantly higher than that in group A， the differences were statistically significant （P<0.05）， but there were no statistically significant differences in ovulation rate and pregnancy rate between group B and group C （P>0.05）. The incidence of OHSS in group B was significantly higher than that in group A and C， the differences were statistically significant （P<0.05）， but there was no statistically significant difference between groups A and C （P>0.05）. The rate of spontaneous abortion in group C was significantly lower than that in group A and B， the differences were statistically significant （P<0.05）， but there was no statistically significant difference between groups A and B （P>0.05）. There was no significant difference in PSV and RI between the three groups （P>0.05）. Conclusion： CC combined with HMG and IUI in the treatment of polycystic ovary syndrome infertility has a better effect， actively improve ovarian disease， reduce the dose of HMG and improve endometrial thickness， and reduce abortion rate. 　　 导致女性不孕的因素有免疫因素、输卵管因素、卵巢储备功能障碍、排卵障碍等[1]。多囊卵巢综合征（PCOS）是常见的排卵障碍，常见于生育年龄的女性，内分泌异常，异常原因可能由于自身或遗传因素造成，内分泌异常导致女性体内高雄性激素水平及产生排卵功能异常，甚至无排卵[2-3]。患者临床表现通常为肥胖、月经异常甚至闭经、痤疮、毛发浓密等情况[4]。临床中常用药物来促进患者排卵，从而治疗多囊卵巢综合征所致不孕症。常用药物主要有克罗米芬（CC）和人绝经期促性腺激素（HMG）、来曲唑，随着辅助生殖技术的应用增加，宫腔内人工授精（IUI）是临床中常结合使用的一种辅助生殖手段，与排卵药物相结合用于治疗患者不孕，安全性高，操作相对简单[5-6]。但这些促排卵药物各有优缺点，不同的排卵方案具有不同的治疗效果。本文欲探究单独采用CC、HMG及CC联合HMG三种排卵方案联合宫腔内子宫授精治疗多囊卵巢综合征所致不孕患者，观察分析不同促排卵治疗方案的效果，探讨更加安全有效的促排卵方案，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　 前瞻性选定2017年1月-2019年1月在泉州市妇幼保健院接受治疗且符合多囊卵巢综合征所致不孕的患者120例为研究对象。纳入标准：（1）患者经判断符合鹿特丹（2003）多囊卵巢综合征诊断标准;（2）婚后具有正常性生活，配偶精液正常，未孕且未采取避孕措施，持续时间超过1年;（3）患者经输卵管通液术或输卵管造影（HSG）证明至少单侧输卵管通畅;（4）患者无子宫肌瘤及宫腔粘连疾病;（5）患者近期内未用任何激素类药物或接受促排卵治疗。排除标准：BMI≥25 kg/m2或≤18.5 kg/m2。按照随机数字表法将其分为A、B、C三组，各40例。A组22～33岁，平均（29.62±2.17）岁;不孕时间1～7年，平均（4.68±1.49）年。B组24～33岁，平均（28.16±3.34）岁;不孕时间2～8年，平均（4.70±1.64）年。C组25～34岁，平均（26.64±3.60）岁;不孕时间1～9年，平均（4.71±1.45）年。三组患者年龄、不孕时间等一般临床资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），有可比性。本研究经患者及其家属同意并签署知情书。
　　1.2 方法
　　1.2.1 促排卵 A组患者采用CC治疗：对于月经正常的患者需在月经出血第5天开始服用CC（上海衡山药业有限公司，国药准字H31021107）;对于月经异常的患者需在黄体酮撤退性出血的第5天开始服用CC，50 mg/d，连续服用5 d;治疗后开始监测患者子宫内膜发育、成熟卵泡个数及大小情况，根据患者情况补充天然雌激素。
　　 B组患者采用HMG治疗：对于月经正常的患者在月经开始后的第5天开始肌注HMG（丽珠集团制药厂，国药准字H10940097）;对于月经异常患者可在黄体酮撤退性出血的第5天开始，剂量为75 IU/d，连续注射5 d，治疗后开始监测患者子宫内膜发育、成熟卵泡个数及大小情况，根据患者情况调整HMG剂量。
　　 C组患者采用CC联合HMG治疗：对于月经正常的患者需在月經出血第5天（月经异常者于黄体酮撤退性出血的第5天）开始服用CC（上海衡山药业有限公司，国药准字H31021107），50 mg/d，连续服用5 d;第10天开始注射HMG，剂量为75 IU/d，连续注射5 d;采用B超监测，根据患者个体化情况，调整HMG治疗周期及剂量。
　　 三组患者在治疗过程中须同一人操作，B超动态监测患者卵泡发育成熟情况及子宫内膜厚度，开始时间为治疗第10天;监测发现2个成熟卵泡直径≥16 mm，给予患者hCG 5 000～10 000 U肌内注射，促排卵，使用LH试纸（上海凯创生物技术有限公司）测定患者尿黄体生成素数值。记录hCG注射日的卵泡发育、子宫内膜厚度，以及E2、LH、T水平。注射hCG 24 h后进行宫腔人工授精（IUI）。但发现3个及以上成熟卵泡直径≥16 mm，不宜进行注射hCG促排卵，同时取消IUI，避免发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）。
　　1.2.2 宫腔内人工授精 三组患者均采用宫腔内人工授精，首先置精液于精杯中，测定精液的容积、精子密度、活力等，采用上游或Isolate梯度离心法处理精液;在注射hGG 24～36 h行IUI助孕，精液量为0.5 ml左右，使用一次性IUI导管无菌操作，注入宫颈深部，注入完成，患者抬高臀部休息0.5～1 h。
　　1.2.3 妊娠诊断 三组接受IUI的患者需在术后服用黄体酮（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，国药准字H20040982，0.1 g），100 mg/次，2次/d，连续口服14 d。IUI治疗后第2周开始检测患者尿β-hCG及血β-hCG，IUI后35 d经阴道超声检查显示胎心搏动存在，可诊断为临床妊娠。妊娠患者需继续服用黄体酮至孕龄为10周左右。
　　1.3 评价指标
　　 比较三组患者注射hCG日的生殖激素水平，包括观察注射日黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、血清睾酮（T）水平。比较三组患者hCG注射日成熟优势卵泡数量、大小及子宫内膜厚度情况。比较三组患者临床排卵率、妊娠率、流产率及OHSS发生率状况。比较三组患者子宫动脉血流参数及卵巢动脉血流参数（均包括PSV、RI）。
　　1.4 统计学处理
　　 本研究数据采用SPSS 24.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验或F检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 三组生殖激素水平比较
　　 B组hCG注射日E2、LH水平高于A、C组，且C组E2、LH水平高于A组，差异均有统计学意义（P<0.05）。三组T水平比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。 　　2.2 三组患者成熟卵泡数量、大小及子宫内膜厚度比较
　　 B组hCG注射日成熟卵泡数量明显多于A、C组，差异有统计学意义（P<0.05），但A组与C组比较差异无统计学意义（P>0.05）;三组成熟卵泡大小比较差异均无统计学意义（P>0.05）;A组子宫内膜厚度与B、C组比较，差异有统计学意义（P<0.05），但B组与C组比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
　　2.3 三组患者妊娠结果比较
　　 B、C组患者临床妊娠率及排卵率明显高于A组，差异有统计学意义（P<0.05），但B组和C组排卵率及妊娠率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。B组OHSS发生率明显高于A、C组，差异有统计学意义（P<0.05），但A、C两组比较差异无统计学意义（P>0.05）;C组自然流产率明显低于A、B组，差异有统计学意义（P<0.05），但A、B两组比较差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
　　2.4 三组患者子宫动脉及卵巢动脉参数比较
　　 三组患者子宫动脉及卵巢动脉血流参数（PSV、RI）比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。
　　3 讨论
　　 临床资料显示，导致女性不孕的因素有很多，PCOS是其中主要因素，患者通常表现为月经周期与血量异常，甚至出现闭经，患者体态肥胖且多毛，经检查可见患者LH增高，LH/FSH≥2，T偏高或是经B超检查一侧或双侧具有多个小卵泡（直径2～8 cm），常见于处于生育年龄的女性[7]。宫腔内人工授精采用导管将精子直接送至宫腔内，从而促进精卵结合，有效减少因宫颈、男方等不利影响[8]。促排卵方案是指采用药物治疗来增加排卵数量及促进成熟卵泡的发育，改善排卵障碍，增加受孕几率[9]。采用促排卵方案与IUI相联合，一方面增加成熟卵泡的数量，增加成功率，另一方面可使优质精子直接进入宫腔，增加与卵子结合的概率。据临床资料显示，IUI相较体外授精-胚胎移植具有更高的安全性，可提高临床妊娠率达20%以上[10]。因此，在IUI进行时采取何种促排卵方案对提升妊娠成功率至关重要。目前临床中常采用三种促排卵方案分别为CC、HMG、CC联合HMG治疗。
　　 CC是临床中较早用于促排卵的药物，CC与体内雌激素受体产生竞争且结合的作用，对下丘脑产生负反馈，促进卵泡发育及排卵。但有研究证明，使用CC会因外周抗雌激素，宫颈黏液质量降低，影响子宫内膜发育，使子宫内膜变薄，不利于受孕时胚胎着床[11]。HMG是绝经期尿液中提取的促性腺激素，能够作用下丘脑垂体，募集多个窦状卵泡，促进发育，结合颗粒细胞的卵泡刺激素受体，促进E2分泌，增加雌激素，同时促进卵泡成熟。同时相较于CC，HMG能够改善子宫内膜容受性，子宫内膜厚度增加，有助于受孕。但有研究证明使用HMG更容易引发OHSS的发生[12]。因此，为了避免CC对子宫内膜的不利影响及HMG引发的不良反应，可采取在使用氯米芬进行促排卵停用后使用人绝经期促性腺激素治疗，能够达到促排卵治疗效果，联合宫腔内人工授精，使用hCG诱发排卵，促进卵子的成熟及黄体的形成，防止卵子老化，促进多个卵泡不同步破裂，延长受精的时间，同时也可使得IUI更准确，受孕几率增加。本研究即探讨采用三种促排卵方案联合宫腔内授精治疗多囊卵巢综合征所致不孕的临床效果。
　　 本研究以多囊卵巢综合征所致不孕的患者120例为研究对象，分别采取CC、HMG、CC联合HMG三种不同的促排卵方案，均采用IUI进行治疗不孕，观察患者妊娠效果。研究结果显示，采用HMG治疗的患者在hGG注射日E2、LH水平明显高于单独使用CC和联合治疗组，OHSS的发生率最高，但T水平与单独使用CC、联合治疗组相同。单独采用HMG和联合CC治疗子宫內膜厚度明显较高，说明HMG能够改变体内激素水平，有效避免CC作用机制中对子宫内膜发育的不良影响。因此，联合用药可以有效改善子宫内膜厚度，提高妊娠率，同时联合CC用法，可以减少HMG的剂量，获得较合适的成熟卵泡数，一定程度上降低了OHSS的发生率。对于HMG采取低剂量、晚启动，能够促进卵泡发育，同时减少流产等不良反应。
　　 综上所述，采用氯米芬联合人绝经期促性腺激素联合宫腔人工授精治疗多囊卵巢综合征所导致的不孕症时，具有更好的疗效，在减少HMG用药的同时能够能改善子宫内膜厚度，稳定排卵率，有效降低患者治疗过程中卵巢过度刺激综合征发生率，降低流产率。
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　　（收稿日期：2019-07-22） （本文编辑：桑茹南）
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