对1例西妥昔单抗所致痤疮样皮疹患者的药学监护

来源:用户上传      作者:杨慧 李亚南 席骏钻 沈锦华

　　摘 要 目的：探索临床药师对使用抗肿瘤靶向药物治疗患者实施药学监护的方法和意义。方法：临床药师参与1例直肠癌患者使用西妥昔单抗联合化疗的治疗过程，探究导致患者出现痤疮样皮疹的可能原因，提出治疗方案并监护用药治疗全过程。结果：通过有效的干预和全面的药学监护，患者皮疹得到有效控制。结论：临床药师对肿瘤患者实施药学监护可有效减轻抗肿瘤靶向药物治疗的不良反应，提高临床抗肿瘤治疗水平，保障肿瘤患者的用药安全。
　　关键词 西妥昔单抗 痤疮样皮疹 临床药师 药学监护
　　中图分类号：R979.19 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）13-0060-03
　　Pharmaceutical care for a patient with acneiform rash caused by cetuximab
　　YANG Hui*， LI Ya’nan， XI Junzuan， SHEN Jinhua
　　（Department of Pharmacy， the People’s Hospital of Rugao， Jiangsu Nantong 226500， China）
　　ABSTRACT Objective： To investigate the methods and significance of clinical pharmacists in the implementation of pharmaceutical care for a patient treated with anti-tumor targeted drugs. Methods： Clinical pharmacists participated in the whole treatment process of cetuximab combined with chemotherapy in the patient with rectal cancer， explored the possible causes of acneiform rash， proposed a therapeutic regimen and monitored the whole process of medication. Results： The acneiform rash of the patient was effectively controlled by effective intervention and comprehensive pharmaceutical care. Conclusion： The adverse reactions caused by anti-tumor targeted drug can be effectively reduced， the clinical anti-tumor treatment level can be improved and the safety of cancer patients can be ensured by clinical pharmacists in the implementation of pharmaceutical care.
　　KEy WORDS cetuximab； acneiform rash； clinical pharmacists； pharmaceutical care
　　结直肠癌是临床上最常见的消化道恶性肿瘤之一[1]。目前，国内外的结直肠癌诊疗指南[2]均推荐西妥昔单抗联合由奥沙利铂、氟尿嘧啶、亞叶酸钙组成的FOLFOX方案，或由奥沙利铂、卡培他滨组成的XELOX方案，或由伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸钙组成的FOLFIRI方案为KRAS野生型的转移性结直肠癌患者的一线治疗方案。研究表明，西妥昔单抗联合化疗治疗KRAS野生型的转移性结直肠癌患者不仅可显著提高治疗效果，且还能显著延长患者的疾病无进展生存期和总生存期[3]。西妥昔单抗治疗的最常见不良反应是皮肤反应，表现为痤疮样皮疹、瘙痒和指甲变化[4]。本文报告对1例使用西妥昔单抗联合化疗治疗后出现严重痤疮样皮疹的晚期直肠癌患者的药学监护过程及其结果，旨在为临床安全使用抗肿瘤靶向药物提供参考。
　　1 病例简况
　　一患者，男性，49岁，因“直肠癌术后5年余，疑有多处肿瘤转移”于2018年11月15日入院。
　　患者于2013年11月1日在全身麻醉状态下接受了直肠癌根治术治疗，术后病理学检查显示为直肠溃疡型中分化腺癌，肿瘤分期为ⅢB期（T3， N2a， M0），KRAS和BRAF基因检测均为野生型。术后患者在排除禁忌的情况下还接受了6个疗程的XELOX方案的辅助化疗。此后，患者定期接受CT复查，评估结论均为稳定。半个多月前，患者出现腰痛，经当地医院CT检查，见其两肺有多发结节。后又进行了正电子发射型计算机断层显像术（positron emission tomography， PET）-CT检查，发现患者两肺多处软组织、纵膈淋巴结、肋间软组织、全身多处骨、肝膈顶部膈肌有肿瘤转移可能。结合PETCT检查和肿瘤标志物检测结果，考虑患者系直肠癌复发，收入我院进行治疗。
　　患者既往有慢性乙型肝炎史，曾口服恩替卡韦0.5 mg/d抗病毒治疗，后自行停药。无肿瘤家族史，无药物、食物过敏史。入院查体显示，患者体温36.6 ℃，脉搏77次/min，呼吸18次/min，血压125/80 mmHg，身高160 cm，体重65 kg，体表面积1.65 m2，Karnofsky功能状态评分90分，均无殊。入院诊断为：①直肠溃疡型中分化腺癌术后复发（两肺、纵膈淋巴结、肋间、骨、膈肌多处转移）；②慢性乙型肝炎。
　　2 治疗过程
　　患者入院后，完善相关检查。生化检查显示，患者的丙氨酸转氨酶51 IU/L，乙肝病毒DNA的扩增曲线呈阳性。给予口服富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate， TDF）300 mg/d抗病毒、经静脉滴注多烯磷脂酰胆碱930 mg/d保肝治疗。 　　患者入院第5天（2018年11月19日）开始对其进行抗肿瘤治疗。因基因检测显示患者的KRAS和BRAF基因均为野生型，故选用西妥昔单抗（800 mg）联合FOLFIRI方案治疗（14 d为一疗程）。其中在经静脉滴注伊立替康前30 min，先对患者肌内注射阿托品0.25 mg，同时给予止吐、护胃、保肝等支持治疗。4 d后（2018年11月23日），患者头面部、颈部、胸部和背部等皮肤上出现大量红色的痤疮样皮疹并伴大量脓疱疹，给予莫匹罗星软膏3次/d涂抹痤疮处控制感染。血常规检查（2018年11月24日）显示，患者的白细胞计数11.67×109/L、中性粒细胞计数9.78×109/L、中性粒细胞百分比80.41%，有感染可能，给予口服盐酸米诺环素2次/d、50 mg/次抗感染治疗。2018年11月28日，患者的血象恢复正常，白细胞计数7.09×109/L、中性粒细胞计数4.51×109/L、中性粒细胞百分比63.64%，痤疮较前显著减少，脓疱疹大部分结痂，予以出院。
　　3 讨论
　　3.1 患者出现皮疹的病因分析
　　患者接受西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗4 d后出现严重的痤疮样皮疹，考虑与所用药物有关。FOLFIRI方案的主要不良反应为恶心和呕吐（发生率71.87%）、腹泻（44.44%）以及中性粒细胞减少症（77.78%）、神经毒性（55.56%）等，未见有致皮疹的报告[5]。抗病毒药物TDF是核苷酸类似物，主要经肾排泄，有肾功能损害相关的不良反应[6]，而其他不良反应以消化道功能障碍为主，发生率约为16%，主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。TDF治疗的皮疹发生率较低，约为7.23%，主要表现为皮肤干燥、红斑、荨麻疹、银屑病样皮炎、Stevens-Johnson综合征等[7]。本文患者的皮疹主要表现为大量的红色痤疮样皮疹并伴大量脓疱疹，与TDF所致皮疹的临床表现不符。
　　西妥昔单抗为重组人-鼠嵌合型抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）单克隆抗体，其能与EGFR特异性结合，由此阻断EGFR介导的细胞信号传导通路，最终产生抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子产生等作用[8]。西妥昔单抗治疗的安全性较高，最常见的不良反应包括皮疹、白细胞和中性粒细胞减少、口腔黏膜反应、恶心和呕吐等[4]。其中，皮疹的典型表现为痤疮样皮疹，一般在西妥昔单抗治疗后数天至数周内出现，可分布于面部、躯干部、上肢等部位[9]。研究表明，西妥昔单抗引起皮疹的关键原因是其干扰了滤泡细胞间的EGFR信号传导通路，造成上皮细胞生长和迁移受到抑制并伴炎性细胞因子产生增加，进而诱导炎症细胞积聚，导致角质化细胞凋亡并蓄积于真皮层下，合并细菌生长后进一步加剧皮肤损害，表现为痤疮样皮疹[10]。
　　结合本文患者的既往用药史、临床表现、使用西妥昔单抗治疗和皮疹出现的时间关系以及文献查阅结果，参照国家药品不良反应监测中心制定的药品不良反应关联性评价标准，判断本文患者出现的痤疮样皮疹与使用西妥昔单抗治疗很可能相关。
　　3.2 患者出现皮疹后的药学监护
　　美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events）4.0版将抗肿瘤药物的皮肤不良反应分为5级[11]——1级：丘疹或脓疱覆盖<10%的体表面积，可能伴瘙痒或压痛；2级：丘疹或脓疱覆盖10% ～ 30%的体表面积，可能伴瘙痒或压痛，影响患者的社会心理，日常活動受限；3级：丘疹或脓疱覆盖>30%的体表面积，可能伴瘙痒或压痛，患者的生活自理能力受限，且可能出现局部感染；4级：丘疹或脓疱覆盖全身，可能伴瘙痒或压痛，且可能出现严重感染而危及生命；5级：死亡。本文患者头面部、颈部、胸部和背部等皮肤部位出现大量的红色痤疮样皮疹，占体表面积比例约为45%，并伴大量的脓疱疹，属3级皮肤不良反应病例。
　　考虑到皮疹的严重程度、发生部位和继续使用西妥昔单抗治疗的必要性，须对出现皮疹的患者实施个体化治疗，包括使用全身和局部用糖皮质激素、抗生素等治疗，具体药物的选择一般需根据皮疹的严重程度及其对初始治疗药物的反应来确定[12]。对西妥昔单抗等EGFR抑制剂治疗引起的≥3级皮肤不良反应，可依据文献[13-14]采取如下措施进行处理：①口服抗生素并短期系统性使用糖皮质激素治疗。抗生素的选择需根据脓疱内容物细菌培养和药敏试验结果来决定。在未获药敏试验结果之前，可暂先给予患者口服四环素或盐酸米诺环素治疗。②使用局部用糖皮质激素软膏治疗，2次/d共持续4周或至皮疹消退止。③根据患者皮疹的具体情况，调整EGFR抑制剂的治疗剂量。
　　本文患者在使用西妥昔单抗治疗后出现3级皮肤不良反应，临床药师建议给予莫匹罗星软膏涂抹治疗。莫匹罗星为局部用抗菌药物，适用于革兰阳性球菌引起的脓疱疹、疖肿、毛囊炎等原发性皮肤感染及湿疹、溃疡、创伤所致继发性皮肤感染[15]。第2天的血常规检查显示，患者的白细胞计数11.67×109/L、中性粒细胞计数9.78×109/L、中性粒细胞百分比80.41%，考虑为西妥昔单抗治疗引起的脓疱疹所致继发性皮肤感染，临床药师建议进行经验性抗感染治疗，给予盐酸米诺环素治疗脓疱疹引起的皮肤感染。盐酸米诺环素为半合成四环素类广谱抗生素，对革兰阳性球菌的抗菌作用较对革兰阴性菌强，可用于治疗皮肤和软组织感染[16]。本文患者存在恶性肿瘤肝转移导致的肝功能异常，但盐酸米诺环素主要由肾脏清除[17]，治疗时不需调整其用药剂量。在处理皮疹期间，临床药师还对患者进行了疾病相关知识的宣传和教育，建议患者穿宽松、透气的棉质衣服，保持皮肤清洁；注意被服、枕巾、枕套的清洁卫生，定期换洗；洗澡时采用温或凉水淋浴，不要泡澡，忌用碱性或刺激性较大的肥皂等，应选用温和的沐浴露，并在澡后涂抹润肤露以减轻皮肤干燥症状；外出时避免太阳直晒，选用防晒霜或戴防晒帽、穿防晒衣；如皮肤瘙痒，可进行局部冷敷缓解；保持指甲平整、清洁，避免抓伤皮肤而致皮疹破溃感染。患者接纳临床药师的意见并照做之。 　　皮肤不良反应在使用西妥昔单抗治疗时出现较早且发生率较高。有研究显示，出现痤疮样皮疹的患者的抗肿瘤疗效更好，且严重皮疹预示着肿瘤缓解率提高和患者生存期延长，可作为预测西妥昔单抗疗效的一个良好的临床指标[18]。本文患者使用西妥昔单抗治疗后出现3级皮肤不良反应，临床药师分析认为该患者对西妥昔单抗治疗敏感，预示疗效较好。本文患者出现痤疮样皮疹伴脓疱疹，有感染症状，经局部使用莫匹罗星软膏和口服盐酸米诺环素治疗，其脓疱疹逐渐干瘪、消退，临床药师分析治疗有效，患者下一疗程可继续接受西妥昔单抗联合FORFIRI方案治疗，西妥昔单抗的用药剂量也无需调整。为预防再次出现皮疹不良反应，临床药师建议医师下次进行西妥昔单抗治疗前先对患者进行预处理，即在给予西妥昔单抗治疗前30 min先对患者肌内注射抗组胺药盐酸异丙嗪25 mg（或盐酸苯海拉明20 mg）和肌内注射（或经静脉给药）地塞米松磷酸钠5 mg。
　　4 结语
　　西妥昔单抗是近年来临床应用较为广泛的一种抗肿瘤靶向药物，其不良反应的种类及严重程度均有别于细胞毒药物，最常见的不良反应是皮疹，但后者的严重程度与抗肿瘤疗效和患者生存期呈正相关关系。通过参与本文患者的治疗过程，临床药师建议，在进行西妥昔单抗治疗前应先严格按照药品说明书规范使用抗组胺药和地塞米松对患者进行预处理，同时在治疗期间密切观察患者情况，出现皮疹后则根据实际情况进行对症处理，并对患者进行疾病相关知识的宣传和教育，以保障患者用药安全。
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