1例非甾体抗炎药致上消化道出血患者再发急性痛风的病例分析及药学监护

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　　[摘要] 临床药师对1例上消化道出血合并房颤、痛风的患者进行药学监护，该患者入院后，经过禁食、抑酸护胃及输血、补液等治疗，在第12天病情稳定出院。临床药师在治疗过程中对药物应用等方面进行深入分析，提出用药建议并对其进行用药教育及监护，提高了其依从性和临床安全性。
　　[关键词] 上消化道出血;痛风;房颤;药学监护
　　[中图分类号] R595.3          [文献标识码] C          [文章编号] 1673-9701（2020）01-0149-03
　　Case analysis and pharmaceutical monitoring of one patient with non-steroidal anti-inflammatory drug induced upper gastrointestinal hemorrhage and acute gout relapse
　　ZHANG Yalan
　　Department of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University， Quanzhou   362200，China
　　[Abstract] Clinical pharmacists performed pharmacological monitoring on one patient with upper gastrointestinal hemorrhage complicated with atrial fibrillation and gout. After admission， through fasting， acid suppression and stomach protection， blood transfusion and fluid replacement， the patient’s conditions were stabilized on day 12 and the patient was discharged from hospital. Clinical pharmacists conducted in-depth analysis on drug application and other aspects during the treatment process， proposed medication recommendations and conducted medication education and monitoring， which had improved the compliance and clinical safety.
　　[Key words] Upper gastrointestinal bleeding; Gout; Atrial fibrillation; Pharmaceutical monitoring
　　非甾體抗炎药（NSAIDs）是具有良好的抗炎、解热、镇痛等作用的一类药物。自1898年德国拜尔（Bayer）公司合成首个非甾体抗炎药阿司匹林以后，100多年来已经有百余种、上千个品牌的非甾体抗炎药上市，例如塞来昔布、对乙酰氨基酚、美洛昔康等。本类药物在骨关节痛、术后镇痛、眼科等领域运用广泛[1-2]。非甾体抗炎药在得到广泛应用的同时，其不良反应也日渐显现，在美国，每年因非甾体抗炎药引起的并发症约有20万例，死亡率超过10%[3]。胃肠道不良反应是非甾体抗炎药最为常见的不良反应，主要表现为消化不良、消化性溃疡、消化道出血甚至穿孔等，尤其是消化道损伤而导致的上消化道出血，很多患者基本无症状，起病隐匿，无症状的消化道出血者较多见，尤其以老年人多见[4]。本文通过对1例服用泰国娜莎牌痛风胶囊而导致急性上消化道出血的老年患者住院期间再发痛风的病例进行分析，旨在为临床提供合理、安全用药参考。
　　1 临床资料
　　患者，男，62岁，以“排黑便1 d”为主诉入院。患者于入院1 d前开始排黑便，共3次，伴口干、眩晕。门诊拟“上消化道出血”收治入院。患者3年前发现心房颤动（未治疗）;痛风史十余年，自诉长期间断服用“泰国娜莎痛风胶囊”，未正规诊治;无消化性溃疡史。入院后查血常规提示血红蛋白低（70 g/L），红细胞2.72×1012/L，粪便常规提示粪便隐血（++）。胃镜检查示幽门管溃疡A1期、幽门螺杆菌阴性。诊断：上消化道出血、痛风、心房颤动。入院后给予禁食、抑制胃酸分泌、保护胃粘膜（静脉滴注泮托拉唑、口服替普瑞酮胶囊）、营养支持（复方氨基酸18AA、脂肪乳）及输血、补液等综合治疗处理。住院期间经临床药师详细问诊、查阅资料，分析药物与本次发病的关联性。入院第4天，患者出现四肢肿痛，皮肤温度明显升高，活动受限，伴全身发热，体温最高达38.5°C，血尿酸亦升高达428 μmol/L。考虑患者痛风急性发作，医生经过与临床药师的讨论后，予以碳酸氢钠口服、复方倍他米松肌注、双氯芬酸二乙胺乳胶剂外用治疗。患者经治疗后，自觉关节疼痛较前稍缓解，停复方倍他米松注射液，同时加用别嘌醇片以降低尿酸，余治疗同前。
　　入院第12天，患者未再出现黑便、呕血等消化道症状，血压、心率、血常规亦未见明显异常，排除存在活动性出血。药物治疗过程中没有出现明显不良反应。符合出院标准，次日出院。告知患者出院后应至风湿免疫科、内分泌科、心血管内科门诊就诊，规范使用抗痛风药。同时嘱其注意观察大便颜色、定期复查尿酸、血常规、胃镜等，消化内科随访。
　　2 讨论
　　2.1 致患者上消化道出血原因分析 　　上消化道出血可由食管胃底静脉曲张、胃癌、消化性溃疡等引起，而消化性溃疡是上消化道出血的主要原因，且与胃排空延缓和胆汁反流、胃肠肽的作用、遗传因素、药物因素、环境因素和精神因素等密切相关[5]。患者痛风病史十余年，未予规范治疗，长期自行服用“泰国娜莎痛风胶囊”，此次因上消化道出血入院，胃镜检查提示患者处于幽门溃疡活动期，幽门螺旋杆菌阴性，同时排除患者存在食管胃底静脉曲张。医师与药师均高度怀疑患者溃疡并出血为药物引起。经过临床药师详细问诊，患者自诉患痛风，病史达十余年，长期间断服用“泰国娜莎痛风胶囊”。药师查阅文献资料，获知其所服用的痛风胶囊的主要成分为非甾体抗炎药吡罗昔康，每粒药物含吡罗昔康20 mg。由于非甾体抗炎药具有镇痛作用，故临床若出现消化道损伤时常为无痛性溃疡，极易发生严重出血或穿孔等并发症，约10%的患者可出现呕血，50%的患者会有黑便[6]。长期服用非甾体抗炎药时，若合并多种高危因素（例如高龄、男性、内科疾病等）可使消化性溃疡发生的危险性增加4～5倍[7]，结合患者幽门螺杆菌阴性，考虑患者很可能是由于长期服用非甾体抗炎药吡罗昔康而导致的消化性溃疡并出血。
　　2.2 吡罗昔康致上消化道出血的机制
　　吡罗昔康是一种非选择性的非甾体抗炎药，可通过抑制环氧化酶使前列腺素合成减少及抑制白细胞的趋化作用和溶酶体酶的释放而发挥作用。服用吡罗昔康的患者中有20%可能发生胃肠道症状，其中消化性溃疡的发生率高[8]，其发生机制[9]可能包括：（1）吡罗昔康作为一种非选择性的NSAIDs，可抑制COX-1，减少胃肠道黏膜具有保护作用的生理性前列腺素的合成，导致胃肠道黏膜血供的减少，从而进一步损伤黏膜上皮，导致糜烂和溃疡形成;（2）抑制COX，使花生四烯酸无法通过COX途径代谢，大量的花生四烯酸在LOX的催化下代谢，白三烯生成增多，白三烯对嗜酸粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞具有强大的趋化作用，造成血管内皮细胞损伤、黏膜细胞缺血脱落，也可引起胃黏膜损伤;（3）还具有抗血小板凝集效应，能可逆地抑制血小板聚集，导致十二指肠溃疡出血。且吡罗昔康致消化道出血的风险还与人体中的CYP2C9基因型相关，大多数非甾体抗炎药在体内需要经过CYP2C9酶代谢。而CYP2C9的基因多态性会改变依赖其代谢的药物的药代动力学，从而引起不同人之间对药物代谢能力的差异，使得药物对人体的作用效力改变，增加药物的不良反应。有研究者在2010年，对131例患者进行一项前瞻、多中心的病例对照研究，研究结果显示，CYP2C9×3是使服用非甾体抗炎药的人群发生急性消化道出血的危险因素。在携带CYP2C9×3杂合子等位基因的人群中，吡罗昔康清除率低（大约只有野生型清除率的65%），这部分人群也更容易发生包括急性胃肠道出血等药物不良反应。
　　2.3 患者上消化道出血期间痛风再次发作的药物选择
　　患者入院第4天出现四肢关节红肿、疼痛。血尿酸升高达428 μmol/L。结合患者10余年痛风史，临床医生诊断该患者处于痛风性关节炎急性发作期。根据《2016中国痛风诊疗指南》[10]推荐及早（24 h以内）有针对性地使用非甾体抗炎药、秋水仙碱和糖皮质激素可以有效抗炎镇痛。秋水仙碱是有效治疗急性发作的传统药物，但其治疗剂量与中毒剂量相当接近，毒副作用与剂量大小有明显相关性且毒副作用很大，若应用低剂量则起效慢，高剂量则不良反应多，主要有严重的胃肠道反应、骨髓抑制等，还常伴有多器官衰竭和败血症[11]。非甾体抗炎药可有效缓解急性痛风症状，已成为一线用药。但2012年ACG颁布《溃疡出血患者处理指南》[12]及2013年《消化性溃疡病诊断及治疗规范》（深圳）[13]指出，有非甾体抗炎药相关性溃疡出血的患者，应接受评估以确定是否需要继续使用非甾体抗炎药。如果可能，尽量避免再次使用非甾体抗炎药。若需再次使用，建议使用高选择性COX-2抑制剂，例如塞来昔布，并加用PPI以预防溃疡的发生。但是大量的研究证实非甾体抗炎药类药物会增加心血管不良反应事件的风险，尤其是COX-2抑制剂类的药物[14]，美国心脏学会（AHA）针对心脏病患者的非甾体抗炎药使用，建议避免使用所有的非甾体抗炎药[15]。药师分析该患者非甾体抗炎药相关性溃疡并出血且有心房颤动病史，胃肠道风险及心血管风险均高，不建议再使用非甾体抗炎药。结合《2016中国痛风诊疗指南》，对于不能耐受非甾体抗炎药、秋水仙碱或肾功能不全者，当多关节或急性发作时，可口服、肌肉注射、静脉使用中小剂量的糖皮质激素。经与医生讨论，建议为其选择小剂量糖皮质激素，即予复方倍他米松注射液1 mL肌肉注射，抗炎镇痛，并碱化尿液处理，同时继续予以泮托拉唑抑酸治疗。治疗第3天，患者体温下降至36.8℃，四肢红肿、疼痛好转。
　　3 总结与体会
　　伴着社会的不断进步和人们生活水平的提高，医药科技不断取得突破，人们不仅期望延长生命，同时对生命存活质量的期望值也在不断的增长，拥有无痛舒适的生活更是人们所向往的。非甾体抗炎药作为疼痛三阶梯镇痛治疗的基本药物，临床应用广泛。与此同时，随着非甾体抗炎药使用量的增加，不良反应亦日渐显现，其不良反应与用药剂量及使用持续时间呈正相关，主要不良反应有消化系统及血液系统的损害。服用非甾体抗炎药后，很多患者即使发生了不良反应，但基本为无症状不良反应，有研究报道指出非甾体抗炎药相关的无症状出血者占68%，尤以老年人多見，这可能与老年患者敏感性较差有关。此外，随着改革开放、经济的发展，国内外人员、经济往来逐渐密切，越来越多的海淘药品进入人们的生活。大家常认为国外的药品药效更好、没有副作用，更值得信赖。而大部分患者由于语言障碍无法正确阅读、理解说明书，不能分辨这些海淘药品的主要药物成分、适应证、服药禁忌证等，服用此类药物时缺乏专业医疗人员的指导。例如本病例患者在服用泰国痛风胶囊期间，未能认识到滥用该药可能引起的不良反应，殊不知此泰国痛风胶囊的主要成分为非甾体抗炎药吡罗昔康，长期滥用可导致消化道出血。 　　患者在住院期間再发痛风急性发作。但当患者为非甾体抗炎药致上消化道出血合并痛风急性发作时，药物治疗有相互矛盾之处。应根据患者病情及诊治经验，评估治疗风险，选择最佳治疗方案。作为临床药师，积极参与患者治疗方案的调整，通过药学问诊获得患者的用药史，查阅相关指南及文献为临床治疗方案的调整提供了重要线索，并对患者的治疗提出了合理化建议，并得到医生的认可，同时，临床药师还对患者进行用药监护及用药教育，提高了其用药依从性和临床安全性。通过此病例，临床药师也对NSAIDs致上消化道出血的治疗原则和可能存在的治疗矛盾有了更深入的了解，为今后向类似患者提供药物治疗服务积累了宝贵经验，也有助于自身真正融入到临床治疗团队中。
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　　（收稿日期：2019-09-05）
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