曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗复发转移乳腺癌的效果观察

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　　【摘要】 目的 探讨曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗复发转移乳腺癌的临床疗效。方法 94例复发转移人表皮生长因子受体-2（Her-2）阳性乳腺癌患者作为研究对象， 根据随机数字表法分为观察组和对照组， 每组47例。对照组患者采取多西紫杉醇治疗， 观察组患者采取曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗。比较两组患者的临床疗效及毒副反应发生情况。结果 观察组患者中完全缓解（CR）16例， 部分缓解（PR）21例， 疾病稳定（SD）6例， 疾病进展（PD）4例， 客观有效率为78.72%（37/47）， 疾病控制率91.49%（43/47）;对照组患者中CR 12例， PR 16例， SD 5例， PD 14例， 客观有效率为59.57%（28/47）， 疾病控制率为70.21%（33/47）;观察组患者的客观有效率及疾病控制率均高于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。观察组中性粒细胞减少22例（46.81%）， 其中Ⅰ度4例， Ⅱ度8例， Ⅲ度6例， Ⅳ度4例;对照组中性粒细胞减少21例（44.68%）， 其中Ⅰ度5例， Ⅱ度9例， Ⅲ度4例， Ⅳ度3例;两组中性粒细胞减少发生率比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组中血小板减少22例（46.81%）， 其中Ⅰ度11例， Ⅱ度7例， Ⅲ度4例;对照组中血小板减少20例（42.55%）， 其中Ⅰ度10例， Ⅱ度5例， Ⅲ度5例;两组血小板减少发生率比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组中脱发10例（21.28%）， 其中Ⅰ度2例， Ⅱ度8例;对照组中脱发12例（25.53%）， 其中Ⅰ度3例， Ⅱ度9例;两组脱发发生率比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗乳腺癌的疗效优于单用多西紫杉醇治疗， 且不会增加中性粒细胞及血小板减少、脱发等毒副反应的发生， 具有重要的临床应用价值。
　　【关键词】 乳腺癌;曲妥珠单抗;多西紫杉醇;毒副作用
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.04.054
　　乳腺癌是一种十分常见的女性恶性肿瘤， 近些年我国乳腺癌发病率呈现逐年升高的趋势， 对女性的生命健康造成严重的威胁。化疗是临床治疗乳腺癌的常用治疗方案， 多西紫杉醇属于一种经人工结构修饰后的人工半合成的新型抗肿瘤药物。Her-2/neu为人表皮生长因子受体家族的一个重要成员， 染色体 17q21为其定位部位， 具有酪氨酸激酶活性， 可编码一种跨膜糖蛋白。有研究显示[1]， 20%～25%的乳腺癌患者高表达 Her-2 /neu， Her-2 /neu的高表达与乳腺癌患者的不良预后密切相关。曲妥珠单抗（trastuzumab）为重组人源化抗-P185 HER2 单克隆抗体， 其与 HER2 蛋白具有高度亲和力[2]。本研究旨在探讨曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗乳腺癌的临床疗效， 以期为乳腺癌的临床治療提供实践指导参考依据。现报告如下。
　　1 资料与方法
　　1. 1 一般资料 选择2015年4月～2019年4月本院收治的94例复发转移Her-2阳性乳腺癌患者作为研究对象。纳入标准：①经细胞学检查确证为乳腺癌;②复发转移病灶有病理证实;③左心室射血分数（LVEF）>50%;④东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0～1 分;⑤患者知情同意并且签署知情同意书面协议同意书。排除标准：①合并有严重肝肾肺等器质性疾病者;②对化疗药物过敏或对多种化疗药物耐药者;③合并有糖尿病、甲状腺功能亢进症（甲亢）等影响试验结果的内分泌疾病者;④合并有其他系统恶性肿瘤者。根据随机数字表法将患者分为观察组和对照组， 每组47例。观察组年龄45～65岁， 平均年龄（46.35±6.22）岁;体质量指数（BMI）20.3～26.2 kg/m2， 平均BMI（22.48±1.64）kg/m2;婚姻状况：未婚2例， 已婚45例。对照组年龄45～65岁， 平均年龄（46.42±6.63）岁;BMI 20.5～26.8 kg/m2， 平均BMI（22.46±1.59）kg/m2;婚姻状况：未婚1例， 已婚46例。两组患者的年龄、BMI、婚姻状况等一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。
　　1. 2 方法 对照组患者采取多西紫杉醇（安万特医药， 国药准字 J20090106）治疗， 多西紫杉醇75 mg/m2， 静脉滴注， 于1 h内滴注完毕。1个化疗周期为3周， 连续化疗4个周期。
　　观察组患者采取曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗， 多西紫杉醇的用法用量与对照组一致;注射用曲妥珠单抗（Genentech Inc， 国药准字J20110020）首次剂量为8 mg/kg， 以后每3周给药6 mg/kg， 均于 90 min内静脉滴注完毕。连续使用 8～52周， 具体用药时间根据患者的临床症状改善情况进行调整。
　　在进行多西紫杉醇治疗前均予以5-羟色胺（5-HT）受体阻断剂和地塞米松预防副作用的发生。每2周复查1次心电图、肝肾功能、血常规， 确保每例患者在用药前LVEF基线≥55%。治疗后LVEF<50%或与基线比较降低10%则停止应用曲妥珠单抗。若患者的中性粒细胞<2.0×109/L者予以集落细胞刺激因子治疗。
　　1. 3 观察指标及判定标准 比较两组患者的临床疗效及毒副反应发生情况。临床疗效判断参考实体瘤疗效评价标准进行判断， 分为完全缓解、部分缓解、稳定、疾病进展。①CR：目标病灶完全消失;②PR：基线病灶长径总和缩小>30%;③SD：基线病灶长径之和缩小<30%， 或未达到PD;④PD：出现新病灶或基线病灶的长径总和增大 20%。客观有效率=（PR+CR）/总例数×100%。疾病控制率=（SD+PR+CR）/总例数×100%。毒副反应包括中性粒细胞减少、血小板减少、脱发。根据世界卫生组织（WHO）制定统一标准， 分为 0～Ⅳ度。 　　1. 4 统计学方法 采用SPSS16.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2. 1 两组患者临床疗效比较 观察组患者中CR 16例， PR 21例， SD 6例， PD 4例， 客观有效率为78.72%（37/47）， 疾病控制率91.49%（43/47）;对照组患者中CR 12例， PR 16例， SD 5例， PD 14例， 客观有效率为59.57%（28/47）， 疾病控制率为70.21%（33/47）;观察组患者的客观有效率及疾病控制率均高于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　2. 2 两组患者毒副反应发生情况比较 观察组中性粒细胞减少22例（46.81%）， 其中Ⅰ度4例， Ⅱ度8例， Ⅲ度6例， Ⅳ度4例;对照组中性粒细胞减少21例（44.68%）， 其中Ⅰ度5例， Ⅱ度9例， Ⅲ度4例， Ⅳ度3例;两组中性粒细胞减少发生率比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组中血小板减少22例（46.81%）， 其中Ⅰ度11例， Ⅱ度7例， Ⅲ度4例;对照组中血小板减少20例（42.55%）， 其中Ⅰ度10例， Ⅱ度5例， Ⅲ度5例;两组血小板减少发生率比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组中脱发10例（21.28%）， 其中Ⅰ度2例， Ⅱ度8例;对照组中脱发12例（25.53%）， 其中Ⅰ度3例， Ⅱ度9例;两组脱发发生率比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。
　　3 讨论
　　近些年， 乳腺癌发病率呈现逐年递增的趋势， 且发病年龄逐年趋于年轻化， 已经成为危害女性健康的一个主要恶性肿瘤疾病。当前通过外科手术治疗、放射治疗、化学治疗、生物免疫治疗等综合方案， 乳腺癌患者的生存期及生存质量已取得较大的改善， 但仍无从根本上解决患者的复发、转移及耐药等问题[3]。因此， 以分子生物学靶向治疗已经成为当前临床研究的重点。
　　HER-2蛋白属于与表皮生长因子受体同源的一种跨膜酪氨酸激酶， 该蛋白可有效促进肿瘤细胞的分裂生长[4]。因此， HER-2蛋白高表达乳腺癌患者的恶性程度更高于HER-2蛋白低表达者， 其HER-2蛋白高表达患者的病情进展更快、浸润性更强， 发生转移及复发的风险大大增加， HER-2蛋白高表达已被确认为影响恶性乳腺癌患者预后的一个独立危险因素。有学者认为[5]， HER-2蛋白的表达与正常乳腺上皮细胞的非典型增生密切相关， 可诱发细胞凋亡机制紊乱， 从而进一步进展为恶性 HER-2阳性乳腺癌细胞， 因此抑制HER-2蛋白的表达是临床治疗乳腺癌的新途径。
　　曲妥珠单抗属于人源化抗HER-2单克隆抗体制剂， 该药物本身的异源性较低， 是当前临床治疗乳腺癌的新型药物， 该药物的作用机制包括以下几种途径：①介导抗体依赖性细胞毒作用;②拮抗 HER-2 蛋白的促表皮生长作用;③抑制乳腺癌患者表达HER-2 基因[6]。相较于其他化疗药物， 曲妥珠单抗对非靶细胞的杀伤作用更小， 因此其产生的毒副作用也比较小。曲妥珠单抗属于Her-2单克隆抗体制剂， 可有效降低细胞膜的HER-2浓度， 并能阻断同源二聚体及异源二聚体的生成， 同时还能通过抑制磷脂酰肌醇-3-激酶及丝裂原活化蛋白激酶途径对细胞周期产生抑制作用， 并能有效杀伤乳腺癌肿瘤细胞， 其作用靶向性更强。有研究报道[7]， 曲妥珠单抗与多西紫杉醇联用具有一定的协同作用， 两种药物联用可有效强化术前辅助化疗的临床疗效。体外研究亦显示[8]， 多西紫杉醇和曲妥珠单抗具有一定的协同作用。
　　本研究结果显示， 观察组患者中CR 16例， PR 21例， SD 6例， PD 4例， 客观有效率为78.72%（37/47）， 疾病控制率91.49%（43/47）;对照组患者中CR 12例， PR 16例， SD 5例， PD 14例， 客观有效率为59.57%（28/47）， 疾病控制率为70.21%（33/47）;观察组患者的客观有效率及疾病控制率均高于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。由此表明， 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗乳腺癌的疗效优于单用多西紫杉醇治疗， 分析原因可能是由于曲妥珠单抗与多西紫杉醇联用可产生一定的协同作用， 同时曲妥珠单抗可抑制HER-2生物信号的传递作用， 促进肿瘤细胞的凋亡， 并能增强免疫细胞的杀伤肿瘤靶细胞作用， 促进HER-2蛋白受体的降解， 达到抑制肿瘤细胞生长的作用[9]。
　　本研究结果显示， 观察组中性粒细胞减少22例（46.81%）， 其中Ⅰ度4例， Ⅱ度8例， Ⅲ度6例， Ⅳ度4例;对照组中性粒细胞减少21例（44.68%）， 其中Ⅰ度5例， Ⅱ度9例， Ⅲ度4例， Ⅳ度3例;两组中性粒细胞减少发生率比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组中血小板减少22例（46.81%）， 其中Ⅰ度11例， Ⅱ度7例， Ⅲ度4例;对照组中血小板减少20例（42.55%）， 其中Ⅰ度10例， Ⅱ度5例， Ⅲ度5例;两组血小板减少发生率比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组中脱发10例（21.28%）， 其中Ⅰ度2例， Ⅱ度8例;对照组中脱发12例（25.53%）， 其中Ⅰ度3例， Ⅱ度9例;兩组脱发发生率比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究中主要不良反应为骨髓抑制， 对于出现明显骨髓抑制者及时应用粒细胞集落刺激因子对症处理， 无中性粒细胞减少性发热病例。需要注意的是， 曲妥珠单抗联合其他化疗药物治疗可能会增加心脏毒副反应的风险[10]， 因此在临床治疗前后应加强患者的心脏功能的监测， 尤其是有心脏疾病史的患者， 从而有效减少毒副作用的发生。
　　综上所述， 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗乳腺癌的疗效优于单用多西紫杉醇治疗， 且不会增加中性粒细胞减少、血小板减少、脱发等毒副反应的发生， 具有重要的临床应用价值。
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　　[收稿日期：2019-05-09]
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