喜树碱类抗癌药物纳米制剂的研究进展

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　　摘要喜树碱是一种具有抗肿瘤活性的生物碱，其水溶性差，在人体内易开环，会产生较大的毒副作用，目前临床应用的均为喜树碱衍生物：纳米制剂是大小为10～1000nm、具有良好溶解性和分散性的药物剂型。纳米制剂可改善喜树碱类药物溶解性，降低毒副作用，增强肿瘤靶向性，具有潜在应用价值。本文综述了喜树碱类药物纳米制剂的种类，概括了其在肿瘤治疗方面的研究进展及存在的问题，以期为进一步开发及临床应用提供参考。
　　关键词 喜树碱;衍生物;纳米制剂;抗肿瘤
　　中图分类号 R283.3
　　文献标识码 A
　　文章编号 1007-5739（2019）05-0223-02
　　喜树碱（Camptothecin，CPT）是从我国特有植物喜树（Camptotheca acuminata）中提取到的五环单萜吲哚类生物碱"，能通过抑制DNA拓扑异松酶一I作用发挥抗肿瘤作用4），但其内酯环结构稳定性差、毒副作用大。纳米制剂是大小为10～1000nm的药物剂型。研究发现，纳米制剂可增强喜树碱类药物的体内分散性和滞留时间。通过特异性抗体修饰，纳米制剂可快速靶向肿瘤细胞叫。目前，针对喜树碱类药物纳米制剂的研究已广泛开展。本文现对喜树碱类药物纳米制剂的种类抗肿瘤活性及面临的问题进行综述。
　　1喜树碱类药物纳米制剂种类
　　喜树碱及其衍生物体外抗癌活性强，但存在溶解性差、生物利用度低、副作用明显等问题。随着材料科学和制药技术的不断发展，以纳米载体包裹喜树碱类药物可有效提高抗肿瘤效果降低毒副作用5。
　　1.1脂质体
　　脂质体（Liposomes）是一类由磷脂分子构成的双分子层封闭囊泡结构，是一种常规的药物载体。脂质体的细胞亲和能力强，，能促进细胞对药物的摄取问。脂质体作为药物递送载体，可增加喜树碱类药物的溶解度，延长体内滞留时间，降低药物毒性。然而传统脂质体稳定性不足，容易被网状内皮系统清除。为提高脂质体制剂的体内稳定性和循环时间，通常用聚乙二醇（PEG）修饰脂质体。Yoshino等制备了PEG修饰的伊立替康（CPT-11）脂质体。与普通CPT-11脂质体相比，PEG修饰的CPT-11脂质体具有更长的血液循环时间，可更好地发挥药效。为进一步提高肿瘤靶向性，研究者制备了肿瘤主动靶向脂质体和温敏脂质体。肿瘤主动靶向脂质体通常偶联特异性配体，可与肿瘤细胞表面受体结合进而提高靶向性。，Soe等8對CPT-11脂质体进行叶酸（FA）修饰用于乳腺癌治疗。结果显示，FA修饰的脂质体可有效靶向乳腺癌细胞，治疗效果显著提高.ChenJ等将转铁蛋白偶联到负载9-硝基喜树碱（9-NC）的脂质体表面，实现了对肿瘤细胞的选择性靶向和治疗。温敏脂质体是一类可由外界温度控制释放的脂质体，，Casado等I制备了CPT-11温度敏感脂质体。在高温触发下，温敏脂质体可在肿瘤部位快速释放CPT-11，可有效提高肿瘤部位的药物浓度。由于喜树碱类药物普遍存在溶解度和亲脂性差的问题，如何提高喜树碱类药物脂质体的包封率、载药量和稳定性已成为重要课题，，ChenY等叫采用2-羟丙基一环糊精与10-羟基喜树碱（HCPT）先形成包合物，之后进一步封装到脂质体中，可在一定程度上提高喜树碱类药物的载药量。Li等吲通过载体沉积法制备7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）脂质体，所制备的SN-38脂质体稳定性高，可大量制备。
　　1.2固体脂质纳米粒
　　固体脂质纳米粒（Solid lipid nanoparticles，SLNs）是以天然或合成类脂为载体，将药物包裹于类脂核中制成的固体胶粒给药系统。利用固体脂质纳米粒包裹喜树碱类药物可降低药物毒性、提高药物滞留时间、增强抗肿瘤效果。Jang等[3利用泊洛沙姆188和聚乙二醇化磷脂为稳定剂，通过热均质化方法制备了CPT一SLNs。研究发现，与CPT相比，CPT-SLNs能维持较好的血药浓度，对小鼠CT26肿瘤的抑制作用更强。Acevedo-Morants等4使用超临界流体技术将CPT封装于固体脂质纳米颗粒中，可有效保护CPT的活性内酯结构，提高药物的稳定性。除提高药物稳定性和实现缓释作用外，Martins等5研究发现，SLNs可携带CPT通过血脑屏障，实现脑靶向给药。为避免被体内巨噬细胞快速清除，通常要对SLNs表面进行修饰。Liu等呵将负载10-羟基喜树碱（HCPT）的SLNs表面涂覆亲水性多糖，可延长载药SLNs的血液循环能力。此外，Mosallaei等叨用PEG修饰负载SN38的SLNs颗粒，结果显示，PEG化可减少SLNs表面蛋白质吸附，防止免疫细胞快速捕捉，可更好地实现肿瘤选择性富集。为实现基于SLNs的喜树碱类药物靶向输送，Chuang等18开发了新型pH敏感阳离子SLNs，可在人肺癌（NCI-H358，CRL5802，CL1-5）、人结肠癌（HCT-116）和人肝细胞癌（HCC36）中高效累积，并快速释药，提高了喜树碱类药物对肝癌和肺癌的治疗效果，是一种有潜力的药物递送系统。
　　.3聚合物胶束
　　聚合物胶束是由两亲性共聚物通过自组装形成的纳米胶体结构，可将疏水性药物包裹进疏水内核19。聚合物胶束能够增强抗癌药物的水溶性，减少被网状内皮系统的吞噬和清除，实现长循环和肿瘤组织选择性富集。通过对胶束表面修饰实现肿瘤靶向，Songsurang等叫将喜树碱包封在纤维素衍生物胶束中，通过对胶束表面进行配体修饰，能使其靶向到特定部位。此外，Guo等2制备的阳离子多肽胶束RGD-PEG-g-聚-L赖氨酸-b-聚-1-亮氨酸（DRPPP）。DRPPP胶束负载HCPT后对人乳腺癌MDA-MB-231细胞发挥增强的细胞毒性，同时可实现HCPT的靶向递送。Emami等四利用聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-视黄酸（PLGA-PEG-RA）聚合物纳米胶束将伊立替康递送至肿瘤部位，结果显示，PLGA-PEG-RA纳米胶束能靶向治疗结肠直肠癌和肝癌。Xie等[23]利用mPEG2K和mPEG2K-聚丙交酯（PLA1.5K）分别与SN38共轭，并利用合成后的分子构建胶束，解决了SN38溶解性差.不易给药的问题。Yang等叫将聚β-L-苹果酸（PMLA）与CPT结合形成共轭聚合物并将PEG连接到PMLA的一端形成嵌段共聚物，上述分子形成的胶東具有较高的稳定性，血液循环时间有效延长。在Lu等59研究中，SN38被包裹进由mPEG-PLA自组装成的胶束中，上述聚合物胶束系统有效提升了SN-38在血液中的循环时间，显著提升了药效。此外，聚合物胶束可将喜树碱和辅助药物一同负载增强抗肿瘤效果。ChenM等呵研究中，将CPT和肿瘤坏死因子TNF-x同时包裹在胶束中，对肿瘤细胞的细胞毒性较单独CPT胶束有显著提高。 　　1.4微乳液
　　微乳液是2種或2种以上不互溶液体经混合乳化后得到的稳定分散体系，是一种常见药物剂型。微乳制剂对药物具有保护作用，制备工艺简单，还具有缓释和靶向功能。纳米微乳剂可提高体内循环时间。刘卫晶等叨用PEG修饰的微乳剂包裹HCPT，研究表明，PEG修饰的亚微乳在体内具有较好的循环特性纳米乳制剂可改善口服生物利用度。杨根生等8制备了HCPT的自乳化传递系统（HCPT-SEDDS）。HCPT-SEDDS能提高HCPT口服吸收效果，增强疗效，可经淋巴管吸收克服首过效应，避免了胃肠道内酶水解，有助于提高口服生物利用度：Gao等[9设计了10，11-亚甲二氧基喜树碱（MD-CPT）的两亲性透明质酸0/W型纳米乳液，可增强药物生物利用度，NatesanS等刚制备了含壳聚糖的稳定型CPT纳米乳剂（CHI-CPT-NEs）。与非稳定纳米乳剂相比，CHI-CPT-NEs能被动靶向乳腺癌病灶，提高了CPT的治疗效率。此外，NatesanS等即制备了喜树碱磁性微乳剂（MME），上述微乳剂可在外部施加的磁场作用下可靶向癌组织，对乳腺癌MCF-7肿瘤具有更好的治疗效果。
　　2存在的问题
　　纳米制剂可在一定程度上提高喜树碱类药物的溶解性，增强抗肿瘤活性，降低毒副作用，具有广泛的应用价值。但就目前而言，喜树碱类纳米制剂仍面临一些问题。首先，常规剂型如脂质体、固体脂质纳米粒、聚合物胶束、微乳液等仍不同程度存在体内稳定性差、载药量低和药物突释等问题。另外，一些喜树碱类纳米制剂在临床试验中表现出特殊毒性，如Merrimack开发的伊立替康（MM-398）新型脂质体在3期临床试验中受试者显示出丙氨酸氨基转移酶（ALT）显著升高，对胃肠道和骨髓毒性相对较高，出现中性粒细胞减少的现象网，因此，在提高喜树碱类药物纳米制剂治疗效率的同时应关注纳米制剂的体内安全性问题。
　　3结语
　　近年来，关于喜树碱类药物纳米制剂的研究已经取得了显著进展。纳米剂型的研制仍然是喜树碱类抗癌药物开发的一个重要方向。目前，喜树碱类药物纳米制剂开发中亟待解决的技术问题是如何同时保证药物制剂的稳定性和良好功能。在安全性评价方面，采取更为系统的生物及毒理学研究方法，在提高治疗效率的同时应致力于可被生物降解、具有高安全性的纳米药物载体的开发利用。为使更多喜树碱类药物纳米制剂更好地应用于临床，尚需大量的研究工作。
　　4参考文献
　　[1] MARTINO E， DELLA VOLPE S，TERRIBILE E，et al.The long story of camptothecin： From traditional medicine to drugs[J].Bioorganic & Medi-cinal Chemistry Letters ，2017，27（4）：701-707.
　　[2] GIGLIOTTI C L， MINELLI R， CAVALLI R，et al.In vitro and in vivo therapeutic evaluation of camptothecin - encapsulated β -cyclodextrinnanosponges in prostate cancer[J].Journal of Biomedical Nanotechno-logy. ，2016， 12（1）：114-127.
　　[3]冯海学，郭守河，朱华.细胞靶向抗肿瘤纳米药物载体的研究进展[J].广东化工， 2017，44（9）：158-159.
　　[4] CHAZ-JAHANIAN M A，ABBASPOUR -AGHDAM F，ANARJAN N，et al.Application of chitosan -based nanocarriers in tumor -targeted drugdelivery[J].Molecular Biotechnology ， 2015， 57（3）：201-218.
　　[5] WANG Y，LIU X ，ZHANG W ，et al.Camptothecin-based nanodrug deliv-ery systems[J].Cancer Biology & Medicine，2017， 14（4）：363- 370.
　　[6] SAGRISTA M L， MORA M ，CASADO A.A novel microfluidic liposomal formulation for the delivery of the SN- 38 camptothecin ：characterizationand in vitro assessment of its cytotoxic effect on two tumor cell lines[J].IntJ Nanomedicine ，2018， 13：5301-5320.
　　[7] YOSHINO K，NAKAMURA K，TERAJIMA Y，et al.Comparative studies of irinotecan -loaded polyethylene glycol -modified liposomes preparedusing different PEG - modification methods[J].Biochimica et BiophysicaActa（ BBA ）-Biomembranes ， 2012， 1818（11）：2901-2907.
　　[8] SOE Z C，THAPA RK ，OU W，et al.Folate receptor-mediated celastrol and irinotecan combination delivery using liposomes for effective chemoth-erapy[J].Colloids Surf B Biointerfaces ，2018， 170：718-728. 　　[9] CHENJ，LUS，GU W ，et al.Characterization of 9- -nitrocamptothecin-in- cyclodextrin -in -liposomes modified with transferrin for the treating oftumor [J].International Journal of pharmaceutics ， 2015，490 （1/2）：219-228.
　　[10] CASADO A ，SAGRISTA ML， MORA M.Formulation and in vitro chara- cterization of thermosensitive liposomes for the delivery of irinotecan[J].Journal of Pharmaceutical Sciences ， 2014， 103（ 10）：3127-3138.
　　[11] CHEN Y ，CHEN C，XIAO Y，et al.Liposomes encapsulating l0-hydr- oxycamptothecin -cyclodextrin complexes and their in vitro anti-tumoractivities[J].Journal of Nanoscience and Nanotechnology ， 2015， 15（5）：3786- -3795.
　　[12] LI K， W ANG S.Preparation ， Pharmacokinetic profile ， and tissue distri- bution studies of a liposome -based formulation of SN - -38 using anUPLC-MS/MS method[J].AAPS Pharm Sci Tech ， 2016， 17（6）： 1450-1456.
　　[13] JANG D J， MOON C， OH E.Improved tumor targeting and antitumor activity of camptothecin loaded solid lipid nanoparticles by preinjectionof blank solid lipid nanoparticle[J].Biomedicine & Pharmacotherapy ，2016 ， 80： 162-172.
　　[14] ACEVEDO-MORANTES C Y， ACEVEDO-MORANTES M T，SULEI- MAN -ROSADO D，et al.Evaluation of the cytotoxic effect of campt -othecin solid lipid nanoparticles on MCF7 cells[J.Drug Delivery ，2013，20（8）：338- -348.
　　[15] MARTINS S M，SARMENTO B，NUNES C， et al.Brain targeting effect of camptothecin-loaded solid lipid nanoparticles in rat after intravenousadministration[J].European Journal of Pharmaceutics and Biopharmac-eutics ，2013， 85（3）：488- -502.
　　[16] LIU M，CHEN D， WANG C，et al.Intracellular target delivery of 10- hydroxycamptothecin with solid lipid nanoparticles against multidrugresistance[J].Journal of Drug Targeting， 2015，23（9）：800-805.
　　[17] MOSALLAEI N ， MAHMOUDI A，GHANDEHARI H，et al.Solid lipid nanoparticles containing 7 -ethyl - 10 -hydroxycamptothecin （SN38）：Preparation，characterization， in vitro， and in vivo evaluations[J].Europ-ean Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics ， 2016， 104：42- -50.
　　[18] CHUANG C H， WU P C，TSAI T H，et al.Development of pH- -sensitive cationic PEGylated solid lipid nanoparticles for selective cancer-tar-geted therapy[J].Joural of Biomedical Nanotechnology ， 2017，13（2）：192-203.
　　[19]欒淑娟，徐靖，齐培兰，等.pH敏感型mPEG- Hz- -PLA聚合物纳米载药胶束的制备[J].高分子学报， 2017（3）：1-9.
　　[20] SONGSURANG K， SIRALEARTMUKUL K， MUANGSIN N.Mucoadh- esive drug carrier based on functional-modified cellulose as poorly wa-ter- -soluble drug delivery system[J]Journal of Microencapsulation，2015，32（5）：450- 459. 　　[21] GUO Z，ZHOU X， XU M ，et al.Dimeric camptothecin- -loaded RGD- -mo-
　　dified targeted cationic polypeptide- -based micelles with high drug loa-ding capacity and redox -responsive drug release capability[J].Biomat-erials Science， 2017，5（ 12）：2501-2510.
　　[22] EMAMI J， MAGHZI P， HASANZADEH F，et al.PLGA-PEG- RA-based polymeric micelles for tumor targeted delivery of irinotecan[J].Pharma-ceutical Development and Technology ， 2018 ，23（1）：41-54.
　　[23] XIE J，ZHANG X ，TENG M， et al.Synthesis， characterization ， and eval- uation of mPEG- SN38 and mPEG- PLA- -SN38 micelles for cancer the-rapy[J].International Journal of Nanomedicine ，2016， 11：1677-1686.
　　[24] YANG T，LI W ， DUAN X，et al.Preparation of two types of polymeric micelles based on poly（β-L-Malic Acid） for antitumor drug delivery[J].PLoS One ， 2016， 11（9）：e0162607.
　　[25] LU L，ZHENG Y ，ZHU W ，et al.Complete regression of xenograft tumors using biodegradable mPEG -PLA -SN38 block copolymer micelles [J].Colloids and Surfaces B ： Biointerfaces ，2016， 142：417- 423.
　　[26] CHEN M ， ZHANG Y ，CHEN Z， et al.Synergistic antitumor efficacy of redox and pH dually responsive micelleplexes for co- delivery of camp-tothecin and genes[J].Acta Biomaterialia ，2017，49：444- -455.
　　[27]刘卫晶，王有琼，赵永星，等羟基喜树碱长循环亚微乳的制备及其
　　在大鼠体内的药动学[J].中国醫药工业杂志，2010，41（6）：430-433.
　　[28]杨根生，包方廷，王文喜.羟基喜树碱自乳化传递系统的处方筛选和体外评价[J].浙江工业大学学报，2012，40（3）：237-243.
　　[29]GAO Y Y，ZHANG W F，SUN T Y.Local transdermal delivery of 10，11- methylenedioxycamptothecin by nanoemulsion for breast cancer preve-ntion[J].Journal of Controlled Release ， 2017， 259：e180-e181.
　　[30] NATESAN S， SUGUMARAN A， PONNUSAMY C，et al.Chitosan stab- ilized camptothecin nanoemulsions ：development，evaluation and bio -distribution in preclinical breast cancer animal mode [J].InternationalJournal of Biological Macromolecules ，2017， 104（Pt B）：1846-1852.
　　[31] NATESAN S， SUGUMARAN A， PONNUSAMY C， et al.Development and evaluation of magnetic microemulsion ： tool for targeted delivery ofcamptothecin to BALB/c mice-bearing breast cancer[J ].Journal of DrugTargeting， 2014，22（ 10）：913-926.
　　[32] LIU X，SITU A，KANG Y，et al.Irinotecan delivery by lipid -coated mesoporous silica nanoparticles shows improved efficacy and safetyover liposomes for pancreatic cancer[J].ACS Nano， 2016， 10（2） ：2702- -2715.
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