miRNA-449在肿瘤中的研究进展The Research Progress of MiRNA-449 in Tumors

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　　摘 要
　　miRNA-449是细胞凋亡、细胞周期阻滞和/或细胞分化的强有力诱导剂，通过调控相关靶基因的表达变化影响细胞周期进程，在肿瘤的发生、增殖和分化中起着重要作用。在这篇综述中，我们将介绍和讨论miRNA-449在细胞命运及肿瘤发生中的最新研究进展，包括miR-34/449 家族的由来;miR-449调控的信号通路及其对细胞命运的影响;以及miR-449在肿瘤中的表达及调控等方面，以便我们更深入地了解miR-449在分化、发育和肿瘤发生中作用。
　　关键词
　　miRNA-449;肿瘤;调控
　　中图分类号： R730.5                     文献标识码： A
　　DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457 . 2020 . 10 . 64
　　miR-449包括miR-449a/b以及后来发现的miR-449c，他们与p53应答的miR-34属于同一家族。然而，细胞周期调控的不是p53，而是转录因子E2F1诱导miR-449。多项研究结果发现miR-449通过作用多种信号因子抑制肿瘤的生长、入侵和转移，并促进细胞凋亡和分化，包括NOTCH通路，血管内皮生长因子，RB-E2F通路，WNT-β-连环蛋白信号通路，肿瘤蛋白P53等。
　　在这篇综述中，我们总结了目前miR-449决定细胞命运的有关知识，并讨论了miR-449在肿瘤中的最新研究进展，包括其在肿瘤中的异常表达及其分子作用机制，从而为未来探索miR-449在细胞调节，以及在肿瘤发生、发展中的作用提供方向。
　　MicroRNAs
　　miRNA 是一种小片段非编码RNA，具有高度保守性与时间、组织特异性，代表了一类新的基因表达调控因子。miRNA在细胞质中通过促进靶基因mRNA降解（完全互补）或翻译抑制（不完全匹配）调节蛋白质的合成[1]。它们广泛分布在真核生物和原核生物中，在进化中高度保守，有些miRNA无所不在，而有些仅分布在特定的组织细胞中。近年来研究发现，miRNA参与调节各种生物学过程，包括细胞分化、增殖、运动、凋亡、信号转导和癌变等。因此，提高对miRNA生物合成和功能的了解有助于我们对疾病发生机制的研究。
　　MicroRNAs 中的miR-34/449 家族
　　microRNA-34 （miR-34）被报道在多种人类癌症中表达异常，其中，miR-34a单独编码，其同源物miR-34b和c共享一个共同的初级转录。由于其与众所周知的肿瘤抑制因子p53具有协同作用，被认为是一种肿瘤抑制因子，能够诱导肿瘤细胞系的凋亡和细胞周期阻滞。miR-34通过EMT转录因子、p53和一些重要的信号通路参与上皮间质转化（EMT），在抑制肿瘤进展中发挥重要作用[2]。
　　miR-449簇，编码高度保守的miR-449a、b和c，由于与miR-34具有相似的序列和二级结构而被归为同一个家族。在人类基因组中，miR-449簇位于5号染色体的高度保守区域，CDC20B基因第二内含子上，该区域已被确定为癌症易感位点，miR-449a的异常表达可能与肿瘤的发生发展有关。最近报告显示，miR-449表达受S期促进控制转录因子E2F1[3]调控，且其可诱导在肿瘤细胞凋亡，无论p53的状态如何。此外，还有研究发现miR-449及其宿主基因CDC20B在睾丸和肺组织中表达水平较高，提示它们在这些组织中可能发挥着特殊作用。
　　miR-449调控的信号通路及其对细胞命运的影响
　　miR-449或其同源物miR-34可调控多个靶点，调控部分重叠的信号通路。我们将举例说明细胞命运决定的有关信号通路途径。
　　E2F和p53通路
　　在多种细胞类型中，miR-449被证明可以引起细胞周期阻滞，有些细胞更倾向于表达野生型p53。这主要与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）、周期蛋白（Cyclin D1/E2）、CDK调节的CDC25家族磷酸酶（通过活性位点的去磷酸化激活CDKs）、以及E2F转录因子等细胞周期调节因子的下调有关[4]。目前研究发现，miR-449阻止细胞进入S期主要通过以下两种机制：一是直接下调E2Fs的表达;二是通过调控CDKs-Rb-E2Fs信号通路间接抑制E2Fs的转录活性。细胞命运的决定是在细胞周期的G1期决定的，在这个阶段必须在增殖、静止、分化、凋亡或衰老之间做出选择。因此，miR-449是细胞命运决定的潜在调控因子。
　　miR-449除了可以引起细胞周期阻滞、静止或分化外，还可以诱导细胞凋亡[4]。其中部分通过下调组蛋白去乙酰化酶HDAC1和SIRT1来激活p53通路，但令人费解的是miR-449也能促进p53缺失细胞的凋亡。而有意思的是E2F通路和和p53通路与miR-449之间的交互调控关系。miR-449对E2F通路是负反馈，对p53通路是正反馈，并加强了E2F1-p53之间的相互依赖[3]。作为对DNA损伤的反应，在癌症中，转录因子p53和E2F1均被解除控制，被激活并可诱导促凋亡基因。然而，E2F1通过诱导p14arf稳定p53，并通过诱导p53同源蛋白TAp73增加p53应答基因的反式活化，而p53的激活通过增加CDK抑制剂p21基因的转录编码导致E2F1的失活。
　　Notch信号途径
　　Notch信号通过受体和配体的相互作用在两个细胞之间起作用。哺乳动物有四个notch同源基因，Notch1-Notch 4，以及五个notch配体， JAG1、JAG2、DLL1、DLL3-4。配体与其受体的结合导致受体的分裂，进而进入细胞核，诱导分裂家族的多毛增强子表达轉录抑制因子。活跃的Notch信号通常在未成熟和正在增殖的细胞中被发现。 　　有研究發现在两栖类表皮细胞和人类粘液纤毛气道上皮细胞中有notch信号的特异性表达。Notch蛋白及其配体在肺的发育过程中不断表达，直至成年;这与miR-449在出生前肺中的表达量最高，并逐渐下降至成年期呈负相关[5]。此外，在肺癌中，notch信号通路可促进ras-介导的肿瘤发生，而miR-449在肺癌中表达下调[6]。可见，Notch信号通路可能与肺的发育以及肺癌的形成有关。
　　miR-449在肿瘤中的表达及调控
　　近年来，miRNA-449在肿瘤的发生，增殖和分化中起着越来越重要的作用。有研究[7]发现在肝癌细胞中，转染miR-449使其过表达后，可以促进肝癌细胞的凋亡、抑制其增殖，而组蛋白去乙酰化酶（HDAC）可通过抑制miR-449激活肝细胞生长因子信号通路。Jeon等[8]发现，miR-449a/b在原发肺癌组织中表达降低，其靶基因HDAC1表达水平升高;而且miR-449a/b和HDAC抑制剂共同处理显著抑制了肺癌细胞的生长。miR-449b可以下调CCND1和E2F3的表达。另有研究发现miR-449b可以靶向下调CCND1和E2F3表达，调控结肠癌细胞的细胞周期与细胞增殖;miR-449在胃癌组织和细胞系中表达下调[4]。在乳腺癌中，下调的miRNA-449通过靶向肿瘤蛋白D52（TPD52）促进乳腺癌细胞的迁移和侵袭[9]，而miRNA-449b-5p通过抑制CREPT-mediated Wnt /β-catenin信号通路抑制乳腺癌细胞的生长和入侵[10]。从以上研究结果可以发现miR-449在肿瘤中可能扮演着抑癌基因的角色。
　　在几项研究中发现[3-5]miR-449的表达与其宿主基因CDC20B共同调控，部分是通过转录因子E2F1的反式激活作用实现的。然而，在粘液纤毛分化中观察到的miR-449表达的强烈增加很难归因于E2F1，因为在这一过程中该因子的水平保持不变[5]。迄今为止，miR-449表达的组织特异性及在分化过程中被大量诱导的调控机制仍不清楚。然而，可以想象，负责粘液纤毛上皮的转录因子可能参与了粘液纤毛分化中miR-449/CDC20B的诱导。由于miRNA与基因之间存在着复杂的网络调控关系，有关miR-449的表达调控仍需进一步研究。
　　展望
　　miR-449在细胞中的作用，是简单的细胞周期阻滞、永久的分化或衰老，甚至是凋亡，都必须进行严格的调控。在未来的研究中，可能会揭示额外的信号通路影响这一决定，以及miR-449为什么优先诱导未分化细胞死亡。为了回答所有关于miR-449在分化、发育和肿瘤发生中作用的问题，需要靶向基因中断或组织特异性miR-449过表达的动物模型。
　　参考文献
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　　[7]Buurman R， Gürlevik E， Sch？ffer V， et al. Histone deacetylases activate hepatocyte growth factor signaling by repressing microRNA-449 in hepatocellular carcinoma cells[J]. Gastroenterology， 2012， 143（3）：811～820.
　　[8]Jeon HS， Lee SY， Lee EJ， et al. Combining microRNA-449a/b with a HDAC inhibitor has a synergistic effect on growth arrest in lung cancer[J]. Lung Cancer， 2012 ， 76（2）：171～176.
　　[9]Zhang Z， Wang J， Gao R， et al. Downregulation of MicroRNA-449 Promotes Migration and Invasion of Breast Cancer Cells by Targeting Tumor Protein D52 （TPD52） [J]. Oncol Res， 2017， 25（5）：753-761.
　　[10]Jiang J， Yang X， He X， et al. MicroRNA-449b-5p suppresses the growth and invasion of breast cancer cells via inhibiting CREPT-mediated Wnt/β-catenin signaling[J]. Chem Biol Interact，2019 ， 302：74-82.
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