抗血小板药物在肿瘤临床治疗中的作用及其研究进展 ?

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　　 【摘要】 血小板可促进肿瘤细胞的增生、侵袭、转移及肿瘤血管的生成。近年来对血小板与肿瘤细胞关系的研究发现，血小板在肿瘤微环境中起着重要的作用。而基于这些机制的证实，让临床治疗肿瘤引入抗血小板药物成为可能。这类药物的药理作用机制大致包括抑制血小板花生四烯酸的生成、参与环核苷酸代谢病增加cAMP的含量、抑制凝血酶及抑制血小板糖蛋白血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体与配体结合等。本文通过综述抗血小板药物的药理作用机制，为后续继续研发新型抗血小板药物治疗肿瘤提高理论参考。
　　 【关键词】 抗血小板药物 肿瘤 药理作用 血小板
　　 [Abstract] Platelet can promote tumor cell proliferation， invasion， metastasis and tumor angiogenesis. In recent years， it has been found that platelets play an important role in tumor microenvironment. Based on the confirmation of these mechanisms， it is possible to introduce antiplatelet drugs into the clinical treatment of tumors. The pharmacological mechanisms of these drugs include inhibiting the production of arachidonic acid in platelets， increasing the content of camp， inhibiting thrombin， and inhibiting the binding of GP Ⅱb/Ⅲa receptor to ligands. In this paper， the pharmacological mechanism of antiplatelet drugs was reviewed to provide theoretical reference for further research and development of new antiplatelet drugs in the treatment of tumor.
　　
　　 血小板是由骨髓造血组织中的巨核细胞产生，是一类无基因组DNA但含有巨核细胞来源的信使RNA和蛋白质翻译系统的无核细胞[1]。存在于外周血循环中的血小板在初期止血和促进伤口愈合方面有着积极的作用。同时血小板的活化在动脉粥样硬化、动脉血栓及其他心脑血管疾病的发生发展中也发挥着重要的作用[2-3]，这也是目前临床上利用抗血小板治疗进行防治动脉系统血栓的策略基础。另一方面，血小板是肿瘤发生及转移过程中至关重要的因素之一。有研究指出，血小板有利于促进原发灶和转移灶肿瘤的生长，血小板通过与肿瘤细胞互相作用，不仅利于肿瘤细胞加速增生，还间接释放生长因子促进血管生成和有丝分裂[4-5]。一般而言，转移灶发生在恶性肿瘤中，恶性肿瘤患者常伴有血小板升高，通过活化血小板形成血小板-肿瘤细胞聚集体，有助于恶性肿瘤的复发和转移。大量研究报道，肺癌、乳腺癌、食管癌等癌细胞能促进血小板的增生与活化，并且在二者相互作用下，造成肿瘤的持续生长、转移、复发，导致患者病情恶化[6]。基于上述原因，临床上常用抗血小板药物抑制血小板的增生和活化，进而控制肿瘤的生长与转移，缓解患者病情。
　　1 血小板与肿瘤发生发展的关系简述
　　1.1 血小板促进肿瘤生长
　　 血小板密切参与肿瘤细胞增殖的过程中，在机体内，血小板的活化可分泌多种免疫调节因子，如血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、转化生子因子β（TGF-β）及碱性成纤维细胞生长因子（basic fibro-blast growth factor，bFGF）等，其通过抑制自然杀伤性细胞（natural killer cells，NKC）或减低NKC的毒性促进肿瘤细胞的增殖[7]。另外也有研究指出，血小板活化后分泌的这些细胞因子有利于细胞有丝分裂，直接促进肿瘤细胞的快速生长[8]。
　　1.2 血小板促进肿瘤细胞的转移
　　 有研究指出，血小板可提高肿瘤细胞的侵袭能力，循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）通过刺激活化血小板分泌TGF-β，进而促进CTC上皮-间质转化，有利于肿瘤细胞从原发位脱落、侵袭及转移[9]。此外，肿瘤细胞与血小板互相作用，释放多种介质调节血管通透性，如类花生酸代谢产物、致密颗粒释放的ATP、组胺等，这些介质可导致内皮细胞回缩，暴露基底膜，为肿瘤细胞的转移提供有利条件[10]。肿瘤细胞与血小板作用结合后，可协调其他宿主细胞参与肿瘤转移的过程。肿瘤细胞-血小板结合物通过CXR2受体招募粒细胞，协助肿瘤细胞形成早期转移性小灶，侵入并最终形成转移灶[11]。肿瘤细胞-血小板结合物还可通过血小板衍生趋化因子RANTES和MCP-2招募单核/巨噬细胞进入早期转移灶，而单核/巨噬细胞通过产生VEGF增加血管的通透性，并通过产生组织蛋白酶和TGF-β促进肿瘤细胞的外渗、侵袭与转移[11]。
　　1.3 血小板促进肿瘤血管的生成
　　 與肿瘤血管生成相关的调节因子，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管内皮抑素（endostatin）、血小板反应蛋白（thrombospondin）等均储存于血小板的α颗粒中[12]。当血小板受到刺激后被活化，导致大量血管生产调节因子分泌出来，促进肿瘤血管生成，其作用机制在于：VEGF在释放后与内皮细胞上的血管内皮生长因子受体（VEGFR）进行特异性结合。VEGF通过信号通路AKt/ERK抑制本构泛素化，诱导VEGFR-1积累到内皮细胞，并通过JNK-c-Jun信号通过介导下调VEGFR-2，而VEGFR-1和VEGFR-2分别对内皮细胞的生存和毛细血管管道的形成至关重要[13]。一般情况下，血小板释放的促进血管生成调节因子与抑制血管生成因子处于平衡的状态，但是在肿瘤患者中，二者发生失衡，促进血管生成调节因子占主导地位，进而促进肿瘤血管生成。 　　2 抗血小板药物及其药理作用简述
　　 由于血小板在肿瘤的生长、复发、侵袭、转移中起着至关重要的作用，加之血小板是相对不变的，因此在临床治疗上，利用抗血小板治疗肿瘤是一种有效的、有前景的途径。对肿瘤患者而言，抗血小板药物可有效改善患者的生活质量，延长生存期。抗血小板药物种类众多，药理作用机制也有所不同，大致可分为以下几类。
　　2.1 抑制血小板花生四烯酸（AA）的药物
　　 AA属于膜磷脂的组成成分，是血栓素（TXA2）的前体。而抑制血小板AA的药物可有效切断花生四烯酸代谢生成血栓素的中间过程，从而降低血栓素的生产，减少其对血管内皮细胞的伤害，在一定程度上延缓肿瘤细胞的生长和转移[14]。此外，由于机体内的生化代谢过程极其复杂，AA通过代谢生成TXA2过程的中间环节较多，不同的药物阻断的代谢过程不同。如肾上腺皮质激素、盐酸阿的平等属于磷脂酶抑制剂;阿司匹林、吲哚布芬、帕米格雷等属于环氧酶抑制剂;达美格雷、奥扎格雷等属于TXA2合成酶抑制剂;塞曲司特、daltroban等属于TXA2/PGH2受体拮抗剂。不同的药物作用机制相异，如阿司匹林通过抑制环氧合酶COX-1，阻断血栓素的生产[15];奥扎格雷可特异性作用机体内TXA2合成酶，直接抑制TXA2的生成，同时不影响该过程过氧化物的生成，进而促进血管内皮细胞合成PGI2，起到阻止血小板聚集的作用[16]。
　　2.2 影响环核苷酸代谢并增加血小板内cAMP含量的药物
　　 环核苷酸（cAMP）具有抗血小板的作用，血小板内的ATP在腺苷酸环化酶的作用下生成cAMP，而cAMP在cAMP依赖蛋白激酶的作用下调节血小板的功能[17]。另一方面，该类药物如双嘧达莫可抑制磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）的活性，减少cAMP的水解，从而提升cAMP的含量水平，发挥其抗血小板的作用，抑制血小板聚集[17]。这是因为当cAMP含量增加，激活蛋白激酶使蛋白磷酸化，抑制CA2+从存储库中释放出来，从而抑制血小板聚集。
　　2.3 抗血小板膜特异受体的药物
　　 血小板的黏附和聚集受依赖于纤维蛋白原与血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa的结合。GPⅡb/Ⅲa属于整合素受体家族成员，是位于细胞表面的异二聚体蛋白质，在细胞粘附中有着重要的作用。当血小板被活化时，GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原、血管性血友病因子等结合促进血小板的聚集[18]，基于此机制，该类药物通过阻断GPⅡb/Ⅲa受体与配体的结合即可抑制血小板聚集。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂药物包括阿昔单抗、替罗非班等，有临床研究指出，阿昔单抗和替罗非班均可抑制血小板聚集，而且二者的治疗效果和安全性相差无几[19]。除此之外，ADP受体拮抗剂也可抑制血小板聚集，其主要是通过与血小板膜表面的ADP受体相结合，导致与ADP受体耦联的GPⅡb/Ⅲa受体结合点暴露，使配体无法结合，进而抑制血小板聚集[20-21]。ADP受体拮抗剂药物包括氯吡格雷、普拉格雷、坎格雷洛、替卡瑞洛等。
　　2.4 凝血酶抑制剂
　　 凝血酶是血小板功能最强的刺激素，能够激活血小板。而当血小板被激活形成促凝血的表明之后，可产生高浓度的凝血酶，进一步引起血栓的生产和稳定[22]。因此，可通过凝血酶抑制剂如肝素、水蛭素等的作用来抑制血小板的活化和聚集，进而延缓肿瘤细胞的转移。有研究指出，肝素能够通过抑制黏附分子P-选择素的作用抑制肿瘤转移，提高恶性肿瘤患者的生存期[23]。
　　2.5 具有抗血小板功能的其他药物
　　 一氧化氮供体药物如呋喃类化合物，其主要作用机制为：一氧化氮通过提高鸟苷酸环化酶的活性，促进环鸟苷酸的生成，而环鸟苷酸具有收缩血管和抗血小板聚集的作用[24]。前列环素是内源性血小板聚集抑制剂，可有效抑制血小板内各组分的分泌而延缓肿瘤细胞的转移，前列环素也可通过影响血小板内cAMP的代谢发挥抗血小板活动[25]。
　　 血小板参与肿瘤发生发展过程，促进肿瘤细胞的增生、侵袭和转移，同时血小板不同于肿瘤细胞的异质性，其是相对稳定不变的，这就使得在临床治疗肿瘤中引入抗血小板药物具有实际的临床意义。血小板在肿瘤发生发展过程中的机制阐述有不少文献报道，同时这也是各类抗血小板药物药理作用的理论基础，不同药物通过作用于不同靶点而发挥作用，并且这类药物的应用价值已在临床试验中所肯定。同时，随着血小板与肿瘤相关性的深入研究，以及对抗血小板药物药理作用的深入了解，后续可继续对比研究各类药物的药效、毒副作用、对患者预后影响等，为开发更为有效的、新型的抗血小板药物提供科学参考。
　　参考文献
　　[1]乔文豪，王秀，王佳丽，等.抗血小板药物药理作用和临床应用的研究进展[J].安徽医药，2014，28（9）：1621-1625.
　　[2]关春丽，陈东晖，陈冬冬，等.抗血小板药在心脑血管病中的临床应用[J].中国心血管病研究，2017，15（4）：289-294.
　　[3]邢智，李輝，高颖.缺血性心脏病患者血小板参数与冠状动脉粥样硬化病变的相关性研究[J].世界最新医学信息文摘，2018，18（77）：44，53.
　　[4]韦忠红.血小板促进肿瘤生长与转移机制研究进展[J].中国药理学通报，2018，34（8）：17-21.
　　[5] Menter D G，Tucker S C，Kopetz S，et al.Platelets and cancer： a casual or causal relationship： revisited[J].Cancer & Metastasis Reviews，2014，33（1）：231-269.
　　[6]魏寇准，陈晓鹏.血小板与恶性肿瘤的关系[J].沈阳医学院学报，2014，16（1）：42-44. 　　[7] Rachidi S，Metelli A，Riesenberg B，et al.Platelets subvert T cell immunity against cancer via GARP-TGFβ axis[J].Science Immunology，2017，2（11）：eaai7911.
　　[8]许维东.PDGF及其受体介导的信号转导与肿瘤关系研究进展[J].国际检验医学杂志，2010，31（11）：1286-1288.
　　[9]程玉强，张修平，李楠，等.血小板与肿瘤转移关系的研究进展[J].肿瘤研究与临床，2018，30（4）：278-281.
　　[10] Wang Z，Ahmad A，Li Y，et al.Emerging roles of PDGF-D signaling pathway in tumor development and progression[J].Biochimica et Biophysica Acta （BBA）/Reviews on Cancer，2010，1806（1）：122-130.
　　[11] Labelle M，Begum S，Hynes R O.Platelets guide the formation of early metastatic niches[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2014，111（30）：3053-3061.
　　[12] Battinelli E M，Markens B A，Italiano J E.Release of angiogenesis regulatory proteins from platelet alpha granules： modulation of physiologic and pathologic angiogenesis[J].Blood，2011，118（5）：1359-1369.
　　[13] Srinivasan S，Chitalia V，Meyer R D，et al.Hypoxia-induced expression of phosducin-like 3 regulates expression of VEGFR-2 and promotes angiogenesis[J].Angiogenesis，2015，18（4）：449.
　　[14] Berger J S.Aspirin，Clopidogrel，and Ticagrelor in Acute Coronary Syndromes[J].American Journal of Cardiology，2013，112（5）：737-745.
　　[15]冯鹏辉，薛步升，廖芷绮，等.阿司匹林的肿瘤免疫调节作用与机制[J].中国免疫学杂志，2017，33（9）：1435-1440.
　　[16]张剑宇，彭岚，刘冬柏.奥扎格雷抗血小板聚集作用的临床观察[J].实用药物与临床，2011，14（6）：472-474.
　　[17]黄曼婷，吴焕林，徐丹苹.柚皮素通过环核苷酸通路拮抗血小板聚集的体外研究[J].中国病理生理杂志，2017，33（7）：1306-1312.
　　[18]朱建兵，张俊峰.血小板糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂在急性冠脉综合征应用研究的进展[J].心血管康复医学杂志，2015，24（1）：88-91.
　　[19] Jeong H W，Jin S C.Intra-Arterial Infusion of a Glycoprotein IIb/IIIa Antagonist for the Treatment of Thromboembolism During Coil Embolization of Intracranial Aneurysm： A Comparison of Abciximab and Tirofiban[J]. Ajnr American Journal of Neuroradiology，2013，34（8）：1621-1625.
　　[20]翟婷，華声瑜.血小板ADP受体及其拮抗剂的研究进展[J].天津中医药，2017，34（4）：280-284.
　　[21]于利平.不同ADP受体拮抗剂对冠心病血小板功能疗效差异的网状Meta分析[J].实用药物与临床，2016，19（11）：1360-1368.
　　[22]朱竟赫，秦文艳，薛彦杰，等.血络复欣颗粒对大鼠凝血功能及血小板聚集功能的影响[J].实验动物科学，2017，34（2）：39-42.
　　[23] Mi D，Gao Y，Zheng S，et al.Inhibitory effects of chemically modified heparin on the P-selectin-mediated adhesion of breast cancer cells in vitro[J].Molecular Medicine Reports，2009，2（2）：301.
　　[24]魏广智，王字玲.抗血小板药物及其在肿瘤治疗中的作用[J].中国输血杂志，2009，22（4）：258-259.
　　[25] Yang H Y，Wang L，Jiang L I，et al.Dl-PHPB Inhibits Platelet Aggregation and Affects the Balance of PGI2/TXA2 and Fibrinolytic System of Rats[J]. Chinese Pharmaceutical Journal，2015，50（12）：1021-1025.
　　（收稿日期：2019-10-16） （本文编辑：马竹君）
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