HBV 相关慢加急（亚急）性肝衰竭患者血清AFP、CA199临床意义的研究

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　　摘要：目的  探究發病1周内血清甲胎蛋白（AFP）及CA199水平与HBV相关慢加急（亚急）性肝衰竭（HBV-ACLF）患者病情及预后的关系。方法  回顾性分析2013年1月～2017年12月我院收治的62例HBV 相关慢加急（亚急）性肝衰竭患者的临床资料，记录患者入院1周内AFP、CA199、TBiL、PTA及ALB临床数据，比较AFP及CA199水平阳性与阴性对应肝功情况，进一步分别将AFP水平划分为<100 ng/ml、100～200 ng/ml、>200 ng/ml三个水平梯度及CA199水平划分为<120 U/ml、120～200 U/ml、>200 U/ml三个水平梯度，比较对应肝生化指标、存活及死亡率情况。分析AFP及CA199水平与终末期肝病模型评分（Meld评分）相关性，将Meld评分划分为<20分、20～24分、25～29分、≥30分等四个梯度，比较AFP及CA199水平，结合存活组与死亡组AFP及CA199水平，探究AFP及CA199水平对患者预后的预测价值。结果  ①CA199水平阳性患者TBiL水平高于阴性患者、PTA水平低于阴性患者，差异有统计学意义（P<0.05）;AFP水平阳性与阴性患者肝生化指标比较，差异无统计意义（P>0.05）;②AFP>200 ng/ml时TBiL及PTA水平最高，AFP<100 ng/ml时TBiL及PTA水平最低，AFP不同梯度组下各肝生化指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;CA199>200 U/ml时TBiL水平最高，PTA水平最低，TBiL水平随CA199梯度增加而升高，PTA水平随之下降，CA199不同梯度下TBiL及PTA水平比较，差异均有统计学差异（P<0.05）;③在AFP<100 ng/ml梯度组患者死亡率最高，达到28.57%;CA199>200 U/ml梯度组死亡率最高，达到33.33%;④Meld评分≥30分，死亡率最高，AFP水平最低，AFP水平在不同Meld评分梯度下比较，差异无统计学意义（P>0.05）;⑤Meld评分<20分时，死亡率最低，CA199水平最低，Meld评分在20～29分时CA199水平最高，CA199水平在不同Meld评分梯度下比较，差异有统计学意义（P<0.05）;⑥AFP及CA199水平在存活组与死亡组之间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论  ①在一定程度内AFP随着肝损害加重而升高，当病情超过一定程度后，AFP呈现下降趋势，预后较差;一定范围内AFP水平升高，提示预后良好;②CA199水平与肝损害程度相一致，CA199水平越高，肝损害程度越重，当病情严重时CA199呈现下降趋势，预后较差;③在HBV-ACLF中联合检测AFP及CA199升高水平对于评估病情及预后有一定参考意义。
　　关键词：肝衰竭;甲胎蛋白;CA199;Meld评分;TBiL;PTA;肝损害程度
　　中图分类号：R575.3                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.020
　　文章编号：1006-1959（2019）09-0061-04
　　Abstract：Objective  To investigate the relationship between serum alpha-fetoprotein （AFP） and CA199 levels and the severity and prognosis of patients with HBV-related slow-acceleration （sub-acute） liver failure （HBV-ACLF） within 1 week of onset.Methods  The clinical data of 62 patients with HBV-related slow-acceleration （sub-acute） liver failure admitted to our hospital from January 2013 to December 2017 were retrospectively analyzed. AFP， CA199， TBiL， PTA and patients were recorded within 1 week after admission. ALB clinical data， comparing AFP and CA199 levels positive and negative corresponding liver function， further divided AFP levels into <100 ng/ml， 100～200 ng/ml， >200 ng/ml three horizontal gradient and CA199 level division Three horizontal gradients of <120 U/ml， 120-200 U/ml， and >200 U/ml were compared to compare liver biochemical indicators， survival and mortality. The correlation between AFP and CA199 levels and the end-stage liver disease model score （Meld score） was analyzed. The Meld score was divided into four gradients of <20 points， 20-24 points， 25～29 points， ≥30 points， and the AFP and CA199 levels were compared. In combination with the AFP and CA199 levels in the survival and death groups， the predictive value of AFP and CA199 levels in the prognosis of patients was explored. Results  ①The level of TBiL in patients with positive CA199 level was higher than that in negative patients， and the level of PTA was lower than that in negative patients，the difference was not statistically significant （P>0.05）;②The levels of TBiL and PTA were the highest at AFP>200 ng/ml， the lowest at the AFP<100 ng/ml， and the lowest at the AFP level，the difference was not statistically significant （P>0.05）; CA199 The highest level of TBiL was found at >200 U/ml， and the level of PTAL was the lowest. The level of TBiL increased with the increase of CA199 gradient， and the level of PTA decreased. The difference of TBIL and PTA levels under different gradients of CA199 was statistically significant （P<0.05）.③In the AFP<100 ng/ml gradient group， the mortality rate was the highest， reaching 28.57%; the CA199>200 U/ml gradient group had the highest mortality rate， reaching 33.33%;④Meld score ≥ 30， mortality was the highest， AFP level was the lowest， AFP level was different under different Meld scores， the difference was not statistically significant （P>0.05）;⑤When the Meld score was <20， the mortality rate was the lowest， the CA199 level was the lowest， the Meld score was the highest at 20-29， and the CA199 level was compared under the different Meld scores，the difference was statistically significant （P<0.05）;⑥There was no significant difference in the levels of AFP and CA199 between the survival group and the death group （P>0.05）. Conclusion  ①AFP increased with the increase of liver damage to a certain extent. When the disease exceeded a certain level， AFP showed a downward trend and the prognosis was poor. AFP level increased within a certain range， indicating a good prognosis;②The level of CA199 was consistent with the degree of liver damage. The higher the level of CA199， the more severe the degree of liver damage. When the condition was severe， CA199 showed a downward trend and the prognosis was poor.③Combined detection of elevated levels of AFP and CA199 in HBV-ACLF has certain reference significance for assessing the condition and prognosis. 　　Key words：Liver failure;Alpha-fetoprotein;CA199;Meld score;TBiL;PTA;Degree of liver damage
　　在我国，慢性乙型肝炎（HBV）感染为肝衰竭的主要病因，也是最常见的肝病死亡病因[1]，临床表现上以慢加急性肝衰竭（ACLF）为主，HBV相关肝衰竭病情严重、并发症多、病死率高，准确评估肝衰竭患者的病情，对于预后和选择治疗方案均有重要意义。相关文献中报道AFP及CA199水平对于肝损害的评估及病情进展有一定价值[2，3]，为进一步了解其相关性，本研究回顾性分析1周内血清AFP及CA199水平与HBV相关慢加急（亚急）性肝衰竭（HBV-ACLF）患者病情及预后的关系，现报告如下。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料  本研究采用回顾性分析方法，选择2013年1月～2017年12月首都医科大学附属北京佑安医院诊治的HBV-ACLF患者62例，其中男性49例（79.03%），女性13例（20.97%），年龄24～72岁，平均年龄（45.67±10.04）岁。观察患者在整个住院期间直至12个月后的病情转归，病情好转出院或者稳定至12个月者归入生存组，病情恶化濒临死亡而自行出院经追踪确认死亡者、肝移植者和住院期间死亡者归入死亡组。最终存活组患者46例，死亡组16例。
　　1.2纳入和排除标准  纳入标准：①参照2018版《肝衰竭诊治指南》中慢加急（亚急）性肝衰竭诊断标准;②有慢性乙型肝炎或乙型肝炎肝硬化发病基础者。排除标准：①急性重型肝炎（急性肝衰竭）、亚急性重型肝炎（亚急性肝衰竭）;②其他病因（包括免疫性、药物性、酒精性、中毒性、寄生虫性、代谢性）导致的慢性重型肝炎;③原发性肝癌患者;④合并其他严重的全身性疾病和精神病患者;⑤丙肝、戊肝及抗HIV阳性者等非乙肝病毒感染者及重叠感染者。
　　1.3方法  记录患者入院时年龄及入院1周内AFP、CA199、总胆红素（TBiL）、凝血酶原活动度（PTA）、白蛋白（ALB）等指标。比较HBV-ACLF患者AFP及CA199水平阳性与阴性对应肝功情况，进一步将AFP水平由低到高划分为<100 ng/ml、100～200 ng/ml、>200 ng/ml三个水平梯度及CA199水平由低到高划分<120 U/ml、120～200 U/ml、>200 U/ml三个水平梯度比较肝生化指标、存活及死亡率情况。分析AFP及CA199水平与终末期肝病模型评分（Meld评分）的相关性，将Meld评分划分为<20分、20～24分、25～29分、≥30分等四个梯度，比较AFP及CA199水平，结合存活组与死亡组AFP及CA199水平，探究AFP及CA199水平对预后的预测价值。
　　1.4结果判定  以本院电化学发光法测定血清AFP及CA199（仪器及试剂均为瑞士罗氏公司生产，按说明书操作）结果判定：AFP>10 ng/ml、CA199>37 U/ml为阳性，反之为阴性。
　　1.5统计学方法 本研究数据采用SPSS 23.0软件进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，两组比较采用独立样本t检验，组间比较应用单因素方差分析，计数资料以（%）表示，采用？字2检验，以双侧P<0.05为差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1 AFP及CA199阳性与阴性患者肝功能比较  AFP阳性患者TBiL、ALB 及PTA水平与AFP阴性患者比较，差异无统计学意义（P>0.05）;CA199阳性患者TBiL水平高于CA199阴性患者，CA199阳性患者PTA水平低于CA199阴性患者，差异均有统计学意义（P<0.05）;CA199阳性患者与阴性患者ALB水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
　　2.2 AFP及CA199不同梯度组下肝生化指标比较  AFP>200 ng/ml时，患者TBiL及PTA水平最高，AFP<100 ng/ml时TBiL及PTA水平最低，但差异无统计学意义（P>0.05）;ALB水平在AFP不同梯度下比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;CA199>200 U/ml时TBiL水平最高，PTA水平最低，TBiL水平随CA199梯度增加而升高，而PTA水平随CA199梯度增加而下降，TBiL及PTA水平在CA199不同梯度下比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;ALB水平在CA199不同梯度下比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
　　2.3 AFP及CA199不同梯度下存活及死亡率比较  AFP<100 ng/ml梯度組死亡率最高，为28.57%;CA199>200 U/ml梯度组死亡率最高，为33.33%。AFP及CA199各梯度组内存活率及死亡率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
　　2.4不同Meld评分梯度下死亡率、AFP及CA199水平比较  随着Meld评分梯度增加死亡率逐渐升高，其中Meld评分<20分死亡率最低，评分≥30分死亡率最高，各Meld评分梯度下死亡率比较，差异有统计学意义（P<0.05）;AFP水平在各Meld评分梯度下均高于正常水平，Meld≥30分时AFP水平最低，Meld评分在20～24分时AFP水平最高，但AFP水平在不同Meld评分梯度下比较，差异无统计学意义（P>0.05）;CA199水平在各Meld评分梯度组均高于正常水平，Meld<20分时最低，Meld在20～29分时最高，不同Meld评分梯度下CA199水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。
　　2.5存活组与死亡组AFP及CA199水平比较  存活组AFP水平高于死亡组，CA199水平低于死亡组，但差异均无统计学意义（P>0.05），见表5。 　　3讨论
　　AFP定量检测是目前公认的诊断原发性肝癌的重要指标，在非癌性肝病中也可升高[4]，相关文献报道在肝衰竭患者中肝细胞大量坏死，AFP升高可反映炎症、坏死、肝细胞再生现象，同时被认为是肝细胞再生的血清学指标，也是患者生存的标志，AFP升高患者预后相对较好[5]。本研究HBV-ACLF患者中AFP阳性率为82.26%，AFP阳性组与阴性组肝生化指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），考虑可能与样本量少有关。进一步将AFP水平划分为三个水平梯度，可见AFP>200 ng/ml的患者TBiL及PTA水平最高，AFP<100 ng/ml的患者死亡率最高，Meld评分在20～24分时患者AFP水平最高，Meld评分≥30分时死亡率最高、AFP水平最低，提示在一定程度内AFP随着肝病严重程度而升高，当病情超过一定严重程度后，AFP呈现下降趋势，提示预后较差。AFP升高与肝脏炎症和坏死存在一定关系，可能在一定程度内肝损害可促进肝细胞再生，由于再生肝細胞不够成熟，从而促进AFP升高，当肝脏损害过重时，肝细胞再生下降，导致AFP呈下降趋势。在预后方面，存活组AFP高于死亡组，病死患者主要集中在AFP<100 ng/ml梯度，李雷等[6]研究报道中提到AFP<121 ng/ml时患者预后差，病死率高，与本研究结果类似，既往相关研究也认为AFP水平升高，提示患者预后良好[7-10]。本次研究显示，AFP对HBV相关慢加急（亚急）型肝衰竭临床评估预后有一定意义，当病情超过一定严重程度后，AFP呈现下降趋势，其临界值可作为进一步探索方向。
　　CA199为糖类相关抗原之一，临床上非癌性肝胆疾病也可见升高[11]，在肝衰竭方面，部分研究提示CA199水平与肝脏病情严重程度相关[12]，临床上TBiL及PTA水平是评估肝衰竭的重要指标，本研究HBV-ACLF患者中CA199阳性率为90.32%，CA199阳性患者TBiL水平高于阴性患者，PTA水平低于阴性患者，差异均有统计学意义（P<0.05），提示CA199阳性患者肝功损害程度比阴性患者严重。对CA199水平梯度划分，可见随着CA199升高，TBiL趋于升高，PTA趋于下降，差异均有统计学意义（P<0.05），提示CA199水平越高肝功损害程度越严重。另外，临床上Meld评分可评估终末期肝病严重程度，对于慢加急性肝衰竭短期、中期死亡率能进行有效的预测，Meld评分越高，病情越重预后越差。本次研究中，CA199水平在各Meld评分梯度组均高于正常水平，Meld<20分时最低，Meld在20～29分时最高，不同Meld评分梯度下CA199水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05），提示CA199水平升高与肝衰竭病情严重程度有关，即在一定程度内CA199随肝损害加重而升高，当肝衰竭病情严重时CA199升高不明显，CA199升高可能与肝细胞变性坏死及肝细胞损伤后肝细胞再生有关，当肝细胞变性坏死严重时，肝细胞再生下降，CA199升高幅度下降，可见类似报道[12]。预后方面，CA199>200 U/ml组患者死亡率最高，且死亡组患者CA199水平高于存活组，提示CA199越高，预后越差，与相关报道结论一致[2，13]，CA199可作为评价肝损害程度的无创性指标，对预后有一定参考意义。
　　综上所述，通过对HBV 相关慢加急（亚急）性肝衰竭患者的血清AFP及CA199研究发现，AFP水平升高，提示预后良好;CA199水平升高与肝损害程度相关，CA199水平越高，肝损害程度越重，对肝衰竭病情评估具有重要意义。在一定程度内，AFP及CA199随着肝衰竭严重程度加重而升高，当肝衰竭过于严重时，AFP及CA199均升高不明显，预后较差。临床上可将AFP与CA199相结合对HBV-ACLF发展趋势进行评估，但找出更多确切反应病情严重程度和预后判断的标志物，完善预后系统仍须大量研究工作。
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　　收稿日期：2019-2-13;修回日期：2019-2-23
　　编辑/成森
　　基金项目：国家自然科学基金（编号：81473500）
　　作者简介：杨洋（1991.2-），男，安徽东至人，硕士研究生，主要从事中西医结合肝病的临床研究
　　通讯作者：李秀惠（1960.1-），女，北京人，本科，主任医师，教授，博士生导师，主要从事中西医结合肝病方向研究
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